Hematologie (2025-2026)

Praktisch
Te kennen waarden
✅ 1 Hematopoëtische stelsel en zijn onderzoek
✅ 2 Rode bloedcel
✅ 3 Bloedplaatjes
- Trombocytopenie
- Trombocytose
  - Primaire (essentiele) trombocytemie (ET)
  - Secundaire (reactieve) trombocytose
✅ 4 Leucocyten, lymfeklieren en milt
✅ 5 Pancytopenie en beenmergfalen
✅ 6 Myeloproliferatieve neoplasmen (MPN)
✅ 7 Chronische lymfocytaire leukemieen (CLL)
✅ 8 Lymfomen
✅ 9 Paraproteine
✅ 10 Acute leukemie
11 Bloedstolling
✅ 12 Transfusie
✅ 13 Transplantatie
✅ Kliniek 1 - hoofdstuk 1 - 4
✅ Kliniek 2 - hoofdstuk 5 - 7
Kliniek 3

TODO
- kliniek 3

Praktisch

3 stp
tweede semester
onderdelen
- hematologie
  - handboek
    - Hematologie voor de basisarts
- pathologie
  - handboek
    - Hematologie: pathologische ontleedkunde (Acco)
docenten
- prof. Vandenberghe
- prof. Tousseys - pathologie
- prof. Delforge - kliniek
examen
- schriftelijk
- 40 meerkeuzevragen met giscorrectie
  - 28: klinische hematologie
  - 2: genetica van kanker (rode 🄶)
  - 10: pathologie

Te kennen waarden

levensduur
- beenmerg
  - RBC
  - neutrofiel: 6-10d
  - blpl
- bloed
  - RBC: 120d
  - neutrofiel: 6-10u
  - blpl: 7-10d
- weefsel
  - neutrofiel: 4-5d
hemoglobine (Hb)
- man: 14-18 g/dl
- vrouw: 12-16 g/dl
- anemie
  - 0-8: ernstig
  - 8-10: matig
  - 10+: mild
aantal RBC ( $~10^{12}$ /l)
aantal WBC ( $~10^9$ /l)
aantal bloedplaatjes (/l)
- thrombocytopenie (< 100 000 blpl/mm3)
  - 0 - 25 000/ul: zeer ernstig
  - 25 000 - 50 000/ul: ernstig
  - 50 000 - 75 000/ul: matig (asymptomatisch)
trombocytopenie
- uitsluiten pseudothrombopenie (indien geen bloedingsneiging)
- cytologie: fragmentocyten?
  - nee -> overweeg ITP (naast andere oorzaken)
  - ja: test stolling en D-dimeren
    - verstoord: DIC
    - normaal: overweeg TMA
      - nierproblemen -> HUS / aHUS
multipel myeloom (MM)
- elektroforese: min 30g/l paraproteine in serum
- vrije lichte ketens in 24u urine: min 500mg/24u
- beenmerg: plasmacel concentratie > 10%

✅ 1 Hematopoëtische stelsel en zijn onderzoek

1.1 Bloed en hematopoëse

1.1.1 Perifeer bloed

1.1.1a Rode bloedcellen

Kenmerk	Normoblast	Reticulocyt	Erytrocyt
DNA	+	-	-
RNA	+	+	-
Diameter (µm)	10-15	8-12	6-8
In beenmerg	+	+	+
In perifeer bloed	Erg zelden	+	+

hemoglobine (Hb)
- heem
  - protoporfyrine + Fe2+
- types
  - Hb A
    - 2 alfa + 2 beta
    - 96-98%
  - Hb F
    - foetaal
    - < 1%
    - 2 alfa + 2 gamma
  - Hb A2
    - 2 alfa + 2 delta
    - < 4%

1.1.1b Bloedplaatjes

0.5-3 um
10d in bloedbaan
150E9-450E9/L
functie: bloedstelping

1.1.1c Witte bloedcellen

Celtype	Diameter (µm)	Verblijf in bloedbaan	Aantal (x 10⁹/L) 4-10	%	Functie
Granulocyten
Neutrofiel	12-15	6-10 u	2,5-7,8	38-77	Antibacterieel en antifungaal
Eosinofiel	12-15	Enkele dagen	≤ 0,4	≤ 6.0	Antihelminthisch
Basofiel	12-15	Enkele dagen	≤ 0,1	≤ 1.0	Mestcelvoorloper
Lymfocyten			1,2-3,6	20-50
T-lymfocyten	7-9	Jaren			Celgemedieerde immuniteit
B-lymfocyten	7-9	Jaren			Humorale immuniteit
Natural killer cellen	10-20	Dagen			Bescherming tegen virussen en kanker
Monocyten	12-20	1-2 d	0.2-0.8	2-10	Fagocyten, voorloper macrofagen

1.1.2 Beenmerg

plaats bloedvorming
- foetaal
  - dooierzak
  - dan lever en milt
  - dan beenmerg
- neonataal
  - na 4-5m excl. beenmerg
  - "rood" merg in hele skelet
- volwassen
  - enkel in axiaal skelet en proximale tubulaire beenderen
  - pathologisch: extramedullaire hematopoese
    - lever, milt -> megalie
hematopoëtische stamcel (HSC)
- pluripotent
- slapende stamcelpool in "niches"
- asymmetrische deling
  - nieuwe stamcellen
  - hematopoëtische progenitorcellen

afkortingen
- HSC: hematopoëtische stamcel
- CLP: common lymphoid precursor
- CMP: common myeloid precursor
- GMP: granulocyte/monocyte precursor
- MEP: megakaryocyte/erythroocyte precursor
- MkP: megakaryocytaire precursor
- ErP: erytrocytaire precursor
- NK-cellen: natural killer cellen

1.1.3 Lymfoïde organen/lymfeklieren

monocyten en macrofagen in reticulo-endotheliaal systeem (RES)
- nier
- hersenen
- longen
- liver
- milt
- beenmerg
- lymfeklieren

1.2 Diagnostiek van hematologische aandoeningen

1.2.1 Anamnese en klinisch onderzoek

1.2.2 Beeldvorming

echo
CT
MRI
PET
- FDG-PET
PET/CT

1.2.3 Onderzoek van cellen en weefsels

1.2.3a Onderzoek van cellen in suspensie

oorsprong
- bloed
- beenmerg
- urine
- lumbaal vocht
- pleuravocht
- gewrichtsvocht
technieken
- afname
  - venapunctie
  - beenmergpunctie
    - botcilinder (2cm)
      - uit crista iliaca (achteraan)
      - lokaal verdoofd
      - doet weinig pijn
  - beenmergaspiraat
    - uit crista iliaca (achteraan) (of sternum)
  - botbiopsie
- telling en differentiatie
  - automatisch
    - Coulter principe - cell sizer
    - telling o.b.v. grootte en eigenschappen
    - elektronische WBC differentiatie
    - waarschuwing bij abnormale vormen
  - manueel: microscoop
- morfologisch onderzoek
  - vloeibaar: cytologie -> zie 1.3
  - biopt: pathologisch onderzoek
- immunologisch onderzoek
  - vloeibaar: flow-cytometrie -> zie 1.4
  - biopt: microscopie
- genetisch onderzoek -> zie 1.2.3

1.2.3b Onderzoek van weefsels: beenmerg, lymfeklier, milt

zie lessen pathologie van Prof. T. Tousseyn

1.2.3c 🄶 Genetische analyses op celsuspensies en weefsels

details: zie na H5 (of H6?)
vooral bij maligniteiten
- in kiemlijn? -> erfelijk
- kanker: vervorwen
karyotype
- Philadelphia (Ph) chromosoom
  - typisch bij chronische myeloide leukemie (CML)
  - translocatie tussen chromosoom 9 en 22
- cellen op cultuur zetten
- bloed in groen buisje (Li-Heparine) i.p.v. paars (EDTA)
fluorescence in situ hybridisation (FISH)
- enkelstrengige sondes door hitte integreren in DNA
- bloedbuisjes: groen, paars, FFPE
moleculaire testen
- bloedbuisjes: (groen), paars, FFPE
- polymerase chain reaction (PCR)
  - fases
    - polymerisatie
    - denaturatie
    - annealing
- next generation sequencing
  - = massive parallel sequencing?
- liquid biopsy of celvrij DNA uit plasma
  - celvrije DNA (cfDNA) fragmenten in plasma (na apoptose)
    - circulerend tumor DNA (ctDNA)
  - (lower) limit of detection (LOD)
    - laagste hoeveelheid (%) maligne cellen die kan worden gedetecteerd
    - puntmutatie: 1/100
    - lange unieke sequentie: 1/100 000
    - minder belangrijk voor diagnose
    - wel belangrijk tijdens opvolging -> genezen?
- digital droplet PCR (ddPCR)
  - (ter info)

Test	Scope	Resolutie (oplossend vermogen)	Detectielimiet of detectiedrempel
Cytogenetica	genoomwijd	10 Mb	1-5/100
FISH	gericht (wysiwyg)	1 Mb	1-5/100
PCR	gericht (wysiwyg)	1 nucleotide	1/100 à 1/100 000
Next generation sequencing	gerichte genpanels (breed gericht); whole-exome-sequencing (exoomwijd); whole-genome-sequencing (genoomwijd)	1 nucleotide in ruim genenpanel	1/20 à 1/1000

wysiwyg: what you SEARCH is what you get

1.3 Cytologisch onderzoek van bloed en beenmergaspiraat

met microscoop
door arts of klinisch bioloog
beoordeling
- cellulariteit: hoog, normaal, laag
- celtypes, verhoudingen
- morfologisch aspect
- beenmerg representatief?

1.4 Immunologisch onderzoek van perifeer bloed en beenmergaspiraat: meerkleuren-flowcytometrie

blauwe en rode laser
...

✅ 2 Rode bloedcel

Erythrocyten (RBC)

RBC parameters
- hemoglobine (Hb)
  - man: 14-18 g/dl
  - vrouw: 12-16 g/dl
  - hoog in utero
  - daalt snel
  - daarna trage opbouw richting volwassenheid
  - trage afname bij ouderen
    - intrinsiek vs disease?
- hematocriet (Hct, in %)
- aantal RBC ( $~10^{12}$ /l)
- MCV (mean corpuscular volume)
  - macrocytair
  - normocytair
  - microcytair
- MCH (mean corpuscular Hb)
  - = Hb / #RBC
- MCHC (mean corpuscular Hb concentration)
  - = Hb / Hct
  - hyperchroom
  - normochroom
  - hypochroom
- RDW (red cell distribution width)
  - maat voor anisocytose
- reticulocyten (aantal, voorkeur)
  - 1 stadium voor mature RBC
- reticulocyten (%)

Situatie	Plasmavolume	RBC massa	Resultaat Hb
Deshydratatie, inspanning, diuretica en nuchter	↓	=	↑
Bij belangrijke bloeding, bloeddonatie	↓	↓	=
3d na belangrijke bloeding, bloeddonatie	↑ naar normaal	↓	↓
Vochtexpansie	↑	=	↓
Vochtexpansie en EPO bij renners	↑	↑	=

functie: O2 transport

Anemie

1 Algemene aspecten

definitie
- theorie: verlaagde RBC massa
  - praktisch niet bruikbaar
- praktijk: verlaagde Hb concentratie
  - man: onder 13 g/dl
  - vrouw: onder 12 g/dl
  - elk labo heeft eigen referentiewaarden i.f.v. leeftijd en geslacht
epidemiologie
- 30% wereldbevolking (!)
- vrouw > man
- kind > volwassen (wereldwijd)
- kind < volwassen (Westen)
- oorzaken
  - algemeen
    - ijzergebrek: ferriprieve anemie
    - anemie van chronische ziekte (ACD)
    - hemoglobinopathie (erfelijk)
      - sikkel cel anemie (SCA)
      - thalassemie
  - wereldwijd
    - malaria
    - andere tropische ziekten
kliniek
- inspannings dyspnee
- tachycardie
- palpitaties
- koude acra (= extremiteiten)
- ouderen
  - ritme stoornissen
  - hart decompensatie
  - angor
  - claudicatio
- CZS
  - moe
  - concentratie -
  - verward
  - lethargie
- steeds familiale en geografische achtergrond bevragen
KO
- laattijdig
- bleek
- witte huidplooien handpalm (vanaf < 6g/dl)
impact i.f.v.
- diepte
- snelheid optreden
- leeftijd
- comorbiditeiten
- Hb-O2 dissociatiecurve
diagnose in grote lijnen
- verminderde erythropoese = hypoproductieve anemie
  - normaal: $0.2 \cdot 10^{12}$ RBC/d
  - rijping: nucleus vs cytoplasma
    - nucleaire maturatie: 3w
    - cytoplasma rijping
      - vorming Hb
        
        Hb A, Hb A2, Hb F
        
        bouwstenen heem
        
        4x Fe
        
        4x proto porfyrine
        
        2x alfa en 2x beta ketens
      - meten a.h.v. MCV
        
        normocytair: beide normaal
        
        microcytair: verstoorde cytoplasma ontwikkeling
        
        tekort aan bouwstenen
        
        ferriprieve anemie
        
        thalassemie
        
        macrocytair: verstoorde/verlengde nucleaire maturatie
        
        probleem met DNA metabolisme
        
        vitamine B12
        
        foliumzuur
        
        chemo
        
        dan cytoplasma ontwikkeling ook verlengd
        
        dus hoger MCV
        
        maar hoog MCV omgekeerd niet altijd door anemie
        
        alcohol
        
        leverziekte
        
        hypothyroide
        
        myelodysplastische neoplasmen (zie later)
  - andere oorzaken (meestal normocytair)
    - anemie van chronische ziekte
    - epoetine gebrek (bij nierfalen)
    - kanker
    - hormonen
- versnelde afbraak = hemolytische anemie
  - normaal: 120d
  - detais: zie deel 3
  - soorten
    - gecompenseerde hemolyse
    - (echte) hemolytische anemie

2 Anemie met gedaalde aanmaak

absorptie sites
- "dude is just feeling ill bro"
  - duodenum: iron
  - jejunum: folaat
  - ileum: B12

Microcytaire anemie

frequentste vorm
10% vrouwen 12-50j

Fe metabolisme

ferro-
- two
- $Fe^{2+}$
ferri-
- three
- $Fe^{3+}$
Belgisch dieet: 11.3 mg ijzer/dag
- heem-ijzer (inefficient)
  - vlees (best steak of kip)
- non-heem-ijzer (heel inefficient)
  - noten
  - eieren
  - druiven
  - bonen
  - chocolade
  - groene bladgroenten
absorptie: 1-2 mg/dag
opslag: 3-4g
- 2/3 in Hb
- 10% in spieren
- in reticulo-endotheliaal systeem (RES)
  - (verouderde term)
  - = macrofagen
  - ferritine
  - hemosiderine: ijzer-houdend eiwit
- kan stapelen bij te hoge inname
verbruik
- normaal 1-2 mg/dag
- verhoogde nood
  - zwangerschap
  - vroeggeboorte
  - groeispurt
  - EPO behandeling
serum transport: transferrine
regulatie van absorptie
- - erytroferrone (ERFE)
  - ferroportine (Fpn)
- via hepcidine
- voldoende ijzer -> hepcidine + -> minder ijzer absorptie

(!) Ferriprieve anemie

oorzaken ijzertekort
- dieet (vegetarisch, ...)
- GI problemen
  - minder opname
  - occult bloedverlies
    - opletten met NSAID
  - IBD
- gynaecologisch bloedverlies
kliniek
- bleek
- glossitis
- angulaire stomatitis (mondhoek)
- broze nagels / lepelnagels (hol)
- pica: bizarre eetgewoonten
- bij kinderen
  - leerachterstand
  - psychomotorische achterstand
labo
- cytologie
  - microcytaire, hypochrome anemie
  - RDW+
  - thrombocytose
  - poikilocytose (wisselende vorm)
  - anisocytose (wisselende grootte)
- chemie
  - laag serum ijzer
  - gestegen serum transferrine
  - gedaalde transferrine saturatie
  - laag serum ferritine
- beenmerg
  - gouden standaard, maar zelden nodig
  - geen Fe in erytroblasten (RBC voorlopers)
  - geen Fe in macrofagen
diagnose
- ferriprieve anemie is vaststelling, geen eind-diagnose
  - oorzaak ijzertekort opsporen
    - gynaecologisch onderzoek
      - soms onderzoek overbodig door duidelijke anamnese
    - gastroscopie
    - ileocoloscopie
    - iFOB: occult bloedverlies in stoelgang
behandeling
- causaal
- ijzer supplementen
  - PO
    - 2-3 tabletten per dag (liefst in 1 inname)
    - doorgaan tot 3m na normalisatie om reserves aan te vullen
    - tussen maaltijden
  - IV
    - na falen PO therapie
    - bij malabsorptie
    - nierdialyse
  - vroeger ook IM
samenvatting (zie later)

Parameter	Ferriprieve	ACD	Thalassemia minor (α/β)
Hemoglobine	↓	↓	↓
MCV/MCH	↓ (in proportie met diepte van de anemie)	normaal (of beperkt ↓)	↓↓ (buiten proportie t.o.v. diepte van de anemie)
Serumijzer	↓	↓	=
Totale ijzerbindingscapaciteit / transferrine	↑	↓	=
Ferritine	↓	= of ↑	=
IJzer in macrofagen in beenmerg	afwezig	aanwezig	aanwezig
IJzer in erythroblasten in beenmerg	afwezig	afwezig	aanwezig

Macrocytaire anemie (MCV > 98 fL)

Megaloblastische anemie (incl. pernicieuze anemie)

asynchrone (verlengde) maturatie nucleus versus cytoplasma
tekort aan
- vitmine B12
  - transcobalamine en haptocorrine (inactief/dood)
  - lichaam heeft heel grote voorraad (2-4j)
  - uit dierlijke producten
  - oorzaken tekort
    - veganisme
    - (!) GI probleem
      - maagaandoeningen
        
        ...
        
        bypass
        
        perniciosa
        
        auto-immuun
        
        verlies parietaal cellen
        
        minder/geen productie intrinsic factor (IF)
        
        vrouw > man
        
        blauwe ogen
        
        vroeg grijs
        
        bloedgroep A
        
        Noord-Europa
        
        associaties
        
        vitiligo
        
        Hashimoto's thyroiditis
        
        myxoedeem
        
        DM1
        
        ziekte van Addison
        
        pernicieuze anemie
      - malabsorptie (Crohn, ...)
      - medicatie
        
        metformin (subklinisch)
        
        PPI (subklinisch)
        
        N2O abuses (lachgas)
- foliumzuur (B9 / B11)
  - ~= folaat (meer algemene term, zoals aangetroffen in voeding)
  - uit groenten
  - afgebroken door koken
  - oorzaken tekort
    - (!) dieet
    - ouderdom
    - alcohol
    - malabsorptie (coeliakie, Crohn, ...)
    - medicatie
      - methotrexaat (MTX, foliumzuurantagonist)
kliniek
- insidieus
- milde icterus
  - anemie + bilirubine = citroengeel
- glossitis
- angulaire stomatitis/cheilosis (mondhoek)
- mucosale afwijkingen
- neurologische afwijkingen
  - foliumzuur
    - foetale neurale buis defecten
  - vitamine B12
    - foetale neurale buis defecten
    - ...
labo
- perifeer bloed
  - macrocytair: MCV ++
  - ovale macrocyten
  - indirect bilirubine +
  - LDH ++
- beenmerg (bij onzekerheid)
  - asynchrone maturatie nucleus vs cytoplasma
  - hypersegmentatie
  - giant metamyelocyten
behandeling
- vitamine B12
  - hydroxycobalamine (IM)
  - start
    - ofwel dagelijkse injectie over 1w
    - ofwel wekelijkse injectie over 3w
  - soms levenslang (elke 3m) indien onomkeerbaar
- foliumzuur
  - PO
  - start met kuur van 4m
  - nooit in monotherapie (zonder B12) bij megaloblastische anemie
    - tezij B12 tekort is uitgesloten

Macrocytaire anemie

alcohol
leverziekte
hypothyroidie
chemotherapie (actief of in verleden)
DD myelodysplastische neoplasmen (MDS, zie later)

Normocytaire normochrome of hypochrome anemie

Renale anemie

hypoproductie Hb
- oorzaken
  - (!) laag epoëtine (~EPO)
  - uremie
  - ijzertekort
    - bloedverlies (zie ferriprieve anemie)
    - verhoogd hepcidine
      - inhibeert Fe opname
      - minder renaal geklaard bij nierinsufficientie -> minder opname
kortere RBC levensduur
behandeling
- EPO + ijzer substitutie (ook bij normale ijzerindices)

(!) Anemia of inflammation / anemia of chronic disease (ACD)

meest frequent (samen met ferriprieve anemie)
mild/matig: Hb 7-12/dl
systemische inflammatie
- meer hepcidine productie
oorzaken
- verminderde productie RBC
- kortere RBC levensduur
typisch bij
- systeemziekten
  - rheuma (RA)
  - IBD
  - chronische infecties: TBC, HIV, ...
  - kanker met B symptomen (HL, NHL, ...)
behandeling
- causaal
- Fe supplement indien nodig

Andere hypoproductieve anemieen

endocrien
- hypofyse -
- schildklier -
- bijnier -
- hypogonadisme
malnutritie / anorexia nervosa / bariatrische heelkunde
kanker
- ferriprieve anemie?
- ACD?
- beenmergaantasting?
- iatrogeen
  - chemo, radiatie
  - nutritioneel
bejaard
HIV
zwangerschap
- niet hypo-productief

3 Hemolytische anemie

verkorte levensduur

Levensduur RBC	RBC-productie (% van normaal)	Hemoglobine	Absolute reticulocytose
120 (normaal)	100% (0,2x10^12/d)	normaal	normaal
60	200% (0,4x10^12/d)	= (gecompenseerd)	↑
30	400% (0,8x10^12/d)	= (gecompenseerd)	↑↑
15	800% (1,6x10^12/d)	= /↓ (gecompenseerd)	↑↑↑
10	800% (1,6x10^12/d)	↓↓ (niet gecompenseerd)	↑↑↑

Kenmerk	Warme antistoffen	Koude antistoffen
Temperatuur	37°C	4°C
Hemolyse	Extravaculair (milt)	Extravaculair (lever) / intravasculair (extremiteiten)
Morfologie / mechanisme	Sferocyten	RBC agglutinaties
DAT	IgG en C3	IgM en C3 / koude agglutinines > 1/64
Voorkomen	Vaker primair	Vaker secundair

normale afbraak
- in macrofagen (in milt?)
  - globine -> AZ
  - Fe -> binden aan transferrine
  - protoporfyrine -> bilirubine -> lever -> darm (deel naar stoelgang) -> nier -> urine
pathologische afbraak
- extravasculair
  - splenomegalie
  - icterus - indirecte bilirubinemie
  - bilirubine galstenen
  - donkere urine
- LDH
- intravasculair
  - haptoglobine -
  - vrij Hb -> rood serum
  - hemoglobinurie -> rode urine + urinair ijzerverlies
  - hemosiderinurie: hemosiderine in urine
vormen
- "as such"
- chronisch
  - compensatie: verhoogde erythropoese
    - risico: parvovirus B19 infectie (onderbreekt erythropoese 4-8d)
- acuut
anamnese
- moe
- compensatie hart
- dyspnee
- icterus
- kleur urine
- familiaal / afkomst
- medicatie
kliniek
diagnose
- MCV +
- (beenmerg: erythroide hyperplasie)
- labo
  - haptoglobine -
  - LDH +
  - extravasculair
    - indirectie bilirubine +
  - intravasculair
    - vrij plasma Hb
    - vrij urine Hb
    - hemosiderinurie
- echo lever / milt / galblaas
indeling
- intra- vs extravasculair
- congenitaal vs verworven
- extrinsiek vs intrinsiek

Extrinsieke oorzaken (extracorpusculair)

Immuun-gemedieerde hemolyse (Coombs positief)

autoimmuun
Coombs positief
- = directe antiglobulinetest (DAT)
- anti-humane globuline (AHG)
- bloedstalen bij 37 graden transporteren
- eerste ronde: polyspecifiek antiserum (anti IgG, anti IgM, anti-complement)
- agglutinatie positief?
  - ja, dan tweede ronde met monospecifiek antiserum
oorzaken
- warme autoimmune hemolytische anemie (wAIHA, IgG)
  - extravasculaire hemolyse
  - eenmalig vs chronisch
  - vaak splenomegalie
- koude autoimmune hemolytische anemie (kAIHA, IgM)
  - intra- of extravasculaire hemolyse
  - cold agglutinin disease (CAD)
  - uitgelokt door koude
  - vooral in extremiteiten
  - eenmalig (viraal) vs chronisch (CAD)
  - vaak splenomegalie
- medicatie
  - meestal IgG
  - zeldzaam IgM
  - AB
- alloimmune hemolytische anemie
behandeling
- warm
  - steroiden
  - anti-CD20 (= anti-B lymfocyt)
  - splenectomie
  - immunosuppressie
  - causaal
  - stop medicatie
- koud
  - koude mijden
  - viraal: afwachten
  - anti-CD20
  - causaal
bloedtransfusie bij AIHA?
- vals positieve kruisproef
- indirecte Coombs reactie (IAT)

Niet-immuun-gemedieerde hemolyse (Coombs negatief)

oorzaken
- infecties
  - malaria
  - Clostridium perfringens (Gram +)
  - sepsis
  - diffuse intravasale coagulatie (DIC)
- chemisch en fysisch
  - brandwonden
  - gif
  - medicatie
    - dapsone
    - ribavirine
- mechanisch
  - intravasculaire hemolyse met fragmentocyten, hemoglobinurie en ijzertekort
  - kleplijden, ECMO, DIC
  - thrombotische microangiopathieën

Intrinsieke oorzaken (corpusculair)

membraandefecten
- congenitale membraandefecten
  - hereditaire sferocytose
- verworven membraandefecten
  - paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)
cytoplasmatische afwijkingen
- altijd aangeboren
- stoornissen in erythrocytair metabolisme
  - pyruvaat kinase deficientie (ATP)
  - G6PD deficientie (NADPH)
- abnormale Hb of Hb-synthese
  - sikkel cel anemie (SCA)
  - thalassemie

Hereditaire sferocytose

75% autosomaal dominant
divers klinisch beeld
labo
- cytologie: sferocyten
behandeling
- foliumzuur
- splenectomie

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

zie hoofdstuk 5

Pyruvaat kinase deficientie (ATP)

autosomaal recessief
gevolg: ATP gebrek
geeft chronische hemolyse vanaf kindertijd
diagnose
- cytologie
- enzymebepaling
- genetica
behandeling
- foliumzuur
- (splenectomie)

G6PD deficientie (NADPH)

X-linked recessief
vooral rond evenaar
- beschermt vrouwelijke dragers tegen malaria
meer gevoelig aan oxidatieve stress
geeft acute intravasculaire hemolyse
diagnose
- cytologie: Blister cells
- enzymebepaling
- genetica
behandeling
- oxidatieve stress vermijden

Sikkel cel anemie (SCA)

beschermt tegen malaria
puntmutatie in beta globin keten (A -> T, Glu6Val)
- "Hb S"
- cf. Hb C (Glu6Lys) puntmutatie
homozygoot: alleen Hb S
- "sickel cell disease" (SCD)
- systeemziekte
  - chronische, hemolytische anemie
    - indirect bilirubine +
    - LDH +
  - vaso-occlusieve events
    - micro-thrombi -> ischemie
    - heel pijnlijk -> morfine
    - uniek voor sikkel cel
    - risicofactoren: koorts, deshydratatie, koude, infecties, hypoxie, ...
    - pijn + infarct
      - skelet
      - hersenen
        
        occlusie a. retinalis
      - splenomegalie -> autosplenectomie
  - cardiovasculair
  - abdominaal
  - musculoskeletaal
- levensverwachting: 40-50j
- diagnose
  - labo
    - hemolytische anemie
    - cytologie
    - Hb elektroforese: Hb S vs Hb A verhouding
      - geeft bepaling homo of heterozygoot
- behandeling
  - supportief
    - foliumzuur
    - risicofactoren vermijden
    - preventieve onderzoeken
  - "causaal"
    - hydroxycarbamide
      - verhoogt Hb F
      - ook bij myeloproliferatieve aandoeningen: remt celgroei
        
        cytostatica
    - transfusies
      - verandert Hb A / Hb S verhouding tijdelijk
      - risico op ijzer stapeling
    - allogene stamcel transplantatie
    - gentherapie
heterozygoot: 50/50 Hb A/Hb S
- "sikkel cel trait"
- ~10% Afro-amerikanen
- kliniek: mild tot afwezig
compound heterozygoot: Hb SC
- intermediair beeld

Ziekte	Hb-productie	Ineffectieve erythropoese	RBC-overlevingsduur
Sickle cell disease (Glu6Val) β	=	-	↓
Hb C (Glu6Lys) β	=	-	(↓)
α-thalassemia	↓	+/-	↓
β-thalassemia	↓	+	↓

4 Thalassemie

hemoglobinopathie: erfelijke Hb aandoening
- sikkel cel
- Hb C
- thalassemie
kenmerken
- gedaalde productie
  - microcytair beeld
- hemolyse
beschermt tegen malaria
zie ook tabel hierboven
oorzaak
- onevenwicht in alfa en beta keten productie
- neerslag keten in overmaat in RBC
- genetisch
  - alfa of beta globinopathie
  - chromosoom 16: alfa-1 en alfa-2 genen
    - 4 genen (van moeder + vader)
    - 1 deletie: a-/aa
    - 2 deleties: a-/a- of --/aa
    - 3 deleties: a-/--
    - 4 deleties: --/--
    - aantal ~ ernst
      - ernstigste vorm sterft in utero
  - chromosoom 11: beta keten gen
    - 2 genen
    - veel mutaties
      - $\beta^o$ : geen productie
      - $\beta^+$ : verminderde productie
    - combinaties
      - minor: $\beta^o / \beta$ of $\beta^+ / \beta$
        
        "trait"
        
        asymptomatisch
      - major: $\beta^o / \beta^o$ of $\beta^o / \beta^+$
        
        transfusion dependent
      - intermedia: $\beta^o / \beta^+$ ?
        
        non-transfusion dependent thalassemie (NTDT)
        
        cf. sikkel cel ziekte zonder crisissen
soorten
- alfa-thalassemie (mild)
  - verkorte levensduur
- beta-thalassemie (ernstig)
  - verkorte levensduur + ineffectieve erythropoiese
labo
- Hb elektroforese
- genetica
- telling: microcytaire anemie met disproportioneel laag MCV
- verhoogde reticulocytose
- cytologie
  - target cellen
  - basofiele stippeling (neerslag van ketens)
- ijzer en ferritine verhoogd
onset
- alfa-thalassemie: in utero
- beta-thalassemie: vanaf 6m postnataal
  - daarvoor Hb F met alfa+gamma ketens
gevolgen (beta)
- anemie -> EPO+ -> stress erythropoese
  - skeletmisvormingen
    - door compensatoire beenmerg expansie
  - hypermetabole toestand
  - ijzeropname
    - risico op ijzerstapeling
      - zeker i.c.m. transfusies
      - problemen met hart, lever, endocrien
  - erytroferrone (ERFE) productie
    - minder hepcidine
      - minder inhibitie van ijzeropname
  - "failure to thrive"
- overlijden op 5j zonder behandeling

Parameter	Ferriprieve	ACD	Thalassemia minor (α/β)
Hemoglobine	↓	↓	↓
MCV/MCH	↓ (in proportie met diepte van de anemie)	normaal (of beperkt ↓)	↓↓ (buiten proportie t.o.v. diepte van de anemie)
Serumijzer	↓	↓	=
Totale ijzerbindingscapaciteit / transferrine	↑	↓	=
Ferritine	↓	= of ↑	=
IJzer in macrofagen in beenmerg	afwezig	aanwezig	aanwezig
IJzer in erythroblasten in beenmerg	afwezig	afwezig	aanwezig

Aandoening	HbA (α2β2) (%)	HbA2 α2δ2 (%)	HbF α2γ2 (%)	Abnormale Hb	Vereist moleculaire diagnose
Normaal	+++++	+	+	-
β-thalassemia minor	↓	↑	↑	-	N*
β-thalassemia major	afwezig	↑	↑↑↑	-	N*
α-thalassemia silent carrier	=	=	=	-	J
α-thalassemia minor	=	=	=	-	J
α-thalassemia HbH	=	=	=	Hb H	N*

behandeling (alfa + beta)
- minor: asymptomatisch ("trait")
  - microcytaire anemie niet met ijzer behandelen
  - genetisch advies bij kinderwens
- intermedia: NTDT
  - "sikkel celziekte zonder crisissen"
  - risico op ijzerstapeling
  - foliumzuur
  - complicaties opvolgen
  - transfusie bij problemen
- major: transfusiedependent
  - hypertransfusie om compensatoire erythropoese te onderbreken
  - risico op ijzerstapeling
  - hepatitis
  - allo-immunisaties
- curatief
  - allegene stamceltransplantatie
  - gentherapie: zynteglo
  - uitschakelen BCL11A
    - geen switch van Hb F naar Hb A

Polyglobulie of erytrocytose

polyglobulie: te hoog hematocriet
erytrocytose: te veel RBC
huisarts: dubelcheck voor patienten door te sturen naar hematoloog
soorten
- primair maligne: polycytemia vera
  - EPO verlaagd
- secundair / reactief
  - EPO verhoogd of normaal
  - compensatie voor verminderde O2 opnamecapaciteit
    - grote hoogte
    - neonaat
    - chronisch longlijden
    - CarboxyHb + door roken
    - slaap apnee (OSAS)
  - cyanogeen hartgebrek
  - verhoogd EPO
    - renale tumoren
    - paraneoplastisch
    - doping (exogeen)
  - endocriene stoornissen
onderzoeken
- arteriele bloedgaswaarden (BGW)
  - PO2 -
  - SatO2 -
  - CarboxyHb +
- longfunctieonderzoek
- polysomnografie
- echocardiografie
- endocrien
  - LH
  - FSH
  - testosterone
behandeling
- primair: zie later
- secundair: causaal

✅ 3 Bloedplaatjes

= trombocyten
ontwikkeling
- HSC > ... > megakaryoblast > megakaryocyt
  - polyploïde kern
  - zeer groot cytoplasma
  - levensduur: 7-10d
- endomitotische synchrone nucleaire replicatie
  - = DNA-replicatie zonder mitose
- demarcatiemembraan > proplatelets > platelets
- 1000-5000 blpl/ megakaryocyt
regulatie
- thrombopoietine (TPO)
  - productie in lever
- receptor: MPL op megakaryocyten en plaatjes
afbraak in milt en lever

Trombocytopenie

te weinig bloedplaatjes
definitie: blpl/l = 100 000 blpl/mm3
- 50-75: asymptomatisch
- 25-50: bloeding bij mineur trauma
  - geen IM injecties geven
  - opletten met NSAIDs
- 10-25: spontane bloedingen (!)
- 0-10: ernstig bloedingsrisico
risico
- hemmorrhage
  - 21% kans onder 10 000 blpl/ul
oorzaken
- te weinig aanmaak
  - chemotherapie
  - radiotherapie
  - medicatie
    - anamnese: bevraag actief nieuwe medicatie
    - opletten bij herapine
      - heparin induced thrombocytopenia +/- thrombosis (HIT / HITT)
        
        5-10d na start
        
        cf. vaccine-induced thrombocytopenia/thrombosis (VITT)
  - infectie
  - alcohol
  - beenmerg invasie
  - hematologische aandoening
- te veel afbraak
  - hypersplenisme / splenomegalie
  - immune thrombocytopenia (ITP)
  - drug-induced thrombocytopenia (DITP)
- varia (uitzonderlijk maar gevaarlijk; bloeding + thrombose)
  - diffuse intravasale coagulatie (DIC)
  - thrombotische microangiopathie (TMA)
kliniek
- orale bloeding
- bloeding in/rond oog
- hersenbloeding
- bloedingsneiging: plaatjes vs stollingsprobleem?
  - plaatjesprobleem
    - petechien
      - rode plekjes
    - purpura
    - verlengde bloeding na trauma
  - stollingsprobleem
    - spontane gewichtsbloedingen
    - spontane bloedingen in weke delen
    - ernstige bloeding na trauma, chirurgie
geen bloedingsneiging?
- eerst pseudothrombopenie uitsluiten
  - aggregatie in EDTA tubes
  - oplossing: afname in heparine en citraat tubes

Immune thrombocytopenia (ITP)

= idiopathische thrombocytopene purpura
opsonisatie -> versnelde afbraak
compensatie: meer productie
indeling
- oorzaak
  - primaire ITP: "simpel tekort aan plaatjes"
    - ernst ~ tekort
    - relatief weinig bloedingsneiging
    - zonder andere afwijkingen
      - geen klieren
      - geen splenomegalie
    - labo
      - geen fragmentocyten
        
        anders mogelijk TMA
      - beenmergonderzoek: enkel bij falende therapie
        
        normale of toegenomen megakaryocyten
  - secundaire ITP
    - door SLE, HIV, medicatie, ...
- fase
  - 0-3m: nieuw
  - 3-12m: persisterend
  - 12m+: chronisch
bij kinderen
- meestal acuut en eenmalig
- na infectie (EBV) of vaccinatie
- vaak spontaan herstel
bij volwassenen
- specifieke plaatjes antilichamen
- hoge kans: chronisch
- vooral bij vrouwen van 15-50j
- behandeling
  - vanaf ~25 000 blpl/mm3
  - blpl transfusie
    - kort effect
    - enkel in noodgevallen
  - 1e lijn: afbraak remmen
    - hoge dosis corticosteroiden
    - IV gamma globulines = immunoglobulines (Ig)
  - 2e lijn: aanmaak stimuleren
    - TPO receptor agonisten
  - 3e lijn
    - MABs: anti-CD20
  - splenectomie
  - bij secundair ITP: causaal
DD trombopenie met fragmentocyten
- zie tabel
- diffuse intravasale coagulatie (DIC)
  - behandeling: causaal
- trombotische microangiopathieën (TMA)

Test	TMA	DIC
Fragmentocyten	++	+
Thrombocyten	-	-
PT/aPTT	=	+
Fibrinogeen	=	-
D-dimeren	=	+
LDH	=	+

Trombotische microangiopathieën (TMA)

= trombocytopenie + microangiopathische hemolytische anemie
diagnose
- cytologie: fragmentocyten
ernstig, hoge kans op complicaties
- 85% mortaliteit indien onbehandeld
- 10% bij behandeling
dus: altijd cytologisch onderzoek bij acute trombocytopenie
oorzaken
- trombotische trombocytopene purpura (TTP)
- hemolytisch uremisch syndroom (HUS)
- atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS)
- (andere)

Trombotische trombocytopene purpura (TTP)

TMA door tekort aan ADAMTS13
aangeboren of verworven
- aangeboren: mutatie
- verworven: meestal auto-immuun
vrouw > man
~40j
kliniek
- pentade
  - (1) koorts
  - (2) trombocytopenie
  - (3) microangiopathische hemolytische anemie
  - (4) CZS aantasting
  - (5) nierfunctie achteruitgang
    - hier minder
diagnose
- tentative
  - trombopenie + fragmentocyten
  - behandeling al starten
- bevestiging
  - ADAMTS13 < 10%
behandeling
- plasma uitwisseling
- corticosteroiden
- mabthera (anti CD-20)
- Cablivi (caplacizumab)

Hemolytisch uremisch syndroom (HUS)

TMA door shigatoxine
kinderen > volwassenen
kliniek
- darminfectie met enterotoxische E. coli
  - buikpijn
  - bloederige diarree
- pentade (zie boven)
  - hier wel uitgesproken impact op nier
goede prognose
bevestigingsdiagnose
- E. coli O157:H7 serotype (of verotoxine)
behandeling
- conservatief
- AB
- (dialyse)

Atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS)

complement-gemedieerde TMA
erfelijk
- familiale clusters
kliniek
- pentade
- tussen TTP en HUS
bevestigingsdiagnose
- specifieke genmutaties
- praktijk: uitsluitingsdiagnose
  - geen TTP en geen HUS
prognose
- chronische nierinsufficientie indien onbehandeld
behandeling
- anti-C5 (eculizumab) levenslang

Samengevat

trombocytopenie
- uitsluiten pseudothrombopenie (indien geen bloedingsneiging)
- cytologie: fragmentocyten?
  - nee -> overweeg ITP (naast andere oorzaken)
  - ja: test stolling en D-dimeren
    - verstoord: DIC
    - normaal: overweeg TMA
      - nierproblemen -> HUS / aHUS

Trombocytose

te veel bloedplaatjes

Primaire (essentiele) trombocytemie (ET)

zie myeloproliferatieve neoplasmen (MPN)
$450-3000 \cdot 10^9$ blpl/l

Secundaire (reactieve) trombocytose

$450-1000 \cdot 10^9$ blpl/l
te veel aanmaak
- ontsteking
- ijzertekort
- systeemziekte
- infectie
- kanker
- trauma: ongeval, chirurgie, infarct
te weinig afbraak
- splenectomie
- hypo- of asplenie

✅ 4 Leucocyten, lymfeklieren en milt

Leucocyten (WBC)

telling
- automaat vs manueel (cytologie)
- leukopenie: tekort aan neutrofielen of lymfocyten
  - neutropenie
  - lymfopenie
- leucocytose: teveel leucocyten in het algemeen
- volgorde
  - neutrofielen
  - eosinofielen
  - basefielen
  - lymfocyten
  - monocyten
- links verschuiving
  - neutrofiele leucocytose
  - lymfopenie
- rechts verschuiving
  - lymfocytose
  - neutropenie

Afwijkingen in myeloïde compartiment (↑/↓)

Granulocyten

Levensloop en functie

productie: $10^{12}$ per dag
beenmerg: 6-10d
in bloed
- verblijfsduur
  - 6-10u (neutrofiel)
  - dagen (basofiel en eosinofiel)
- marginerende pool
- circulerende pool
in weefsels
- 4-5d: neutrofiel
- rest langer
functie
- neutrofiel
  - innate immunity tegen bacteriën en schimmels
- eosinofiel
  - innate immunity tegen parasieten (wormen)
- basofiel
  - anafylaxie
granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF)
- Neuropen®
- Neulasta®

Labo

input
- perifeer bloed (PB)
- beenmerg aspiraat (BM)
telling
morfologie
(immunologisch onderzoek)
biochemisch
- hypermetabolisme?
  - urinezuur +
  - LDH +
genetisch
- karyotype (BM)
- moleculair onderzoek (PB + BM)
grotendeels geautomatiseerd

Abnormale myeloide vormen in perifeer bloed

voorloper cellen (blasten > 5%)
- normaal enkel in beenmerg
- in bloed bij ernstige pathologie

Granulocytaire leucocytose

Neutrofiele leucocytose

zeer frequent
oorzaken
- hematologische maligniteiten
- secundair = reactief
  - infecties
  - roken
  - systeeminflammatie
  - necrose
  - medicatie: corticoiden
  - niet-hematologische maligniteiten
labo
- telling
  - $> 7.5 \cdot 10^9$ /l
  - linksverschuiving: jongere vormen
- cytologie
  - toxische granulatie
  - vacuolisatie
  - Dohle bodies
  - leukemoide reactie
  - leukoerythroblastische reactie

Eosinofiele leucocytose

= eosinofilie
frequent
$> 0.5 \cdot 10^9$ /l
oorzaken
- allergie en atopie
- medicatie
- huidaandoeningen
- parasitaire infecties
- systeemziekten en pulmonaire syndromen
- reactief op maligniteiten
bij /l meer dan 6m
- zeldzaam
- cave: chronische eosinofiele leukemie
- cave: idiopatisch hypereosinofiel syndroom
- orgaanschade: hart, longen, CZS, huid

Basofiele leucocytose

zeldzaam

Granulocytaire leucopenie (neutropenie)

(kwalitatief)
kwantitatief: neutropenie
- $< 1.8 \cdot 10^9$ /l
- benigne ethnische neutropenie
  - Afrika, Afro-Amerikanen, Midden-Oosten
  - lagere referentiewaarden gebruiken
- geisoleerde neutropenie
  - door medicatie (soms heel diep)
    - chemo
    - immunosuppressiva
    - NSAID
    - AB
    - anti-epileptica
    - anti-thyroid
    - anti-diabetica
    - anti-psychotica
  - auto-immuun (Lupus, ...): mild
  - chronische infecties: mild
  - idiopathisch
  - congenitaal (pediatrie)
- veralgemeende pancytopenie
  - perifeer
    - hypersplenisme
    - sepsis
  - centraal (beenmerg)
    - hematologische maligniteit
    - beenmergdysfunctie door ziekte
    - beenmergverdringing
      - niet-hematologische maligniteit
      - stapelingsziekte
- kliniek
  - vaak infecties (bacterieel, fungaal)
    - potentieel fulminant
  - risico
    - matig: $< 1.0 \cdot 10^9$ /l
    - ernstig: $< 0.5 \cdot 10^9$ /l
    - zeer ernstig: $< 0.2 \cdot 10^9$ /l
    - indien langdurig > 7d
  - neutropene koorts
    - T > 38.3
    - neutrofielen $< 0.5 \cdot 10^9$ /l
    - medische urgentie
    - snel AB starten, dan verder onderzoek

Monocyten

Levensloop

8-10d in beenmerh
20-40u in bloed
daarna lang in weefsels
- "reticuloendotheliaal stelsel"
voorloper marcrofagen

Monocytosis

$> 0.8 \cdot 10^9$ /l
oorzaken
- chronische infectie
- bindweefsel aandoeningen
- chronische neutropenie
- kanker
- monocytaire leukemie
  - kinderen: juveniele myelomonocytaire leukemie
  - volwassenen: chronische myelomonocytaire leukemie

Monocytopenie

geeft geen leukopenie
wordt nagekeken bij
- hairy cell leukemie (monocytopenie en neutropenie)
- GATA2-deficientie of monoMac
  - monocytopenie
  - B-lymfopenie
  - NK-deficientie
  - congenitale aandoening met hoog risico op evolutie naar acute myeloide leukemie (AML)

Afwijkingen in lymfoïde compartiment (↑/↓)

Levensloop lymfocyten

Kenmerk	T-cellen	B-cellen
Aantal in PB	80%	20%
Antigen receptor	TCR	BCR (Ig)
Functie	celgemedieerde immuniteit; CD4 en CD8	Ig-productie; IgD, IgM, IgG, IgA
Oppervlaktemerkers	CD3	CD19, CD20
Genetische herschikkingen	TCRA, TCRB, TCRG, TCRD (α, β, γ, δ)	IGH, IGK, IGL (zware keten, κ, λ)

B cel
- somatische hypermutatie (SHM)
- isotype switch: IgM -> IgG

Labo

telling: leukocytose en lymfocytose
morfologie
- verschil B en T cel niet detecteerbaar
immunologisch: flow-cytometrie
biochemisch: Ig en paraproteine
genetisch
- zie lessen pathologie
- VDJ herschikkingen (in BCR)
- somatische hypermutatie

Lymfocytosis

meestal normaal bij kinderen: "lymfocytaire formule"
oorzaken
- infecties (bacteria + virussen)
- thyreotoxicosis
- lymfoide maligniteiten
  - mature lymfoïde neoplasmen (Non-Hodgkin Lymfomen T of B)
  - acute lymfoblastaire leukemie (ALL; T of B)

Mononucleosis infectiosa (MI)

= klierkoorts = mono = glandular fever = kusziekte
- vaak adolescenten (indien symptomatisch)
- kiemen: EBV > CMV > Toxoplasma > HIV
- kliniek
  - voortekens: malaise, hoofdpijn, hoest
  - koorts
  - bilaterale cervicale lymfadenopathie
  - keelpijn
  - splenomegalie, soms hepatomegalie
  - soms rash
- verloop
  - spontaan herstel
  - soms landurige asthenie (zwakte)
- complicaties
  - leverfunctie stoornissen
  - AIHA (warm/koud)
    - Coombs positief
  - ITP
- diagnose
  - complet formule
    - leucocytose
    - absolute lymfocytose
  - cytologie: virocyten, ballerina skirt bij basofielen
  - serologie
    - monospot
    - acuut: anti-VCA IgM
    - levenslang
      - anti-EBNA IgG
      - anti-VCA IgG

Lymfopenie en immunodeficientie

T lymfopenie
- kwetsbaar voor
  - virussen
  - schimmels
  - mycobacteria
  - protozoa
- VZV en PJP profylaxie
B lymfopenie
- kwetsbaar voor
  - bacteria
- profylactisch: Ig
oorzaken
- aangeboren
- verworven

Oorzaak	T-immunodeficiëntie	B-immunodeficiëntie
Ikv ziektebeeld	AIDS; Hodgkin lymfoma	B-NHL; B-CLL
Ikv behandeling	Fludarabine; Ciclosporine	Anti-B: anti-CD20
Overige	Stamceltransplantatie; bestraling; anti-CD52	Stamceltransplantatie; bestraling; anti-CD52

Lymfeklieren, lymfekliervergroting en lymfadenopathie (↑)

lymfadenopathie = pathologisch vergrote (> 1cm) lymfeklier
banaal of ernstig?
anamnese
- algemeen of lokaal?
- nachtzweten
- koorts
- gewichtsveranderingen
KO
- consistentie
- vast of losliggend
- pijn
indien lokaal
- lokale infecties
  - faryngitis
  - huidinfectie
- kanker
- lymfomen
- opletten bij
  - epitrochleaire klieren
  - Virchow
  - cervicaal
indien veralgemeend (+/- splenomegalie)
- viraal: HIV, EBV, HSV, CMV, HBV, ...
- bacterieel
- protozoa: Toxoplasma, leishmania, ...
- fungaal
- spirochaet: syphilis, ...
- systeemziekten
- endocrien: hyperthyroidie, ...
- medicatie en chemicalia
- lyfoide leukemieen: ALL, CLL
- lymfoma: non-Hodgkin, Hodgkin
- metastases
diagnose
- niet verdacht
  - serologie + opvolgen na 4w
- verdacht
  - serologie + direct opvolgen
  - beeldvorming
  - (excisie)biopsie

Milt (↑/↓)

functies milt
- kwaliteitscontrole RBC
- miltpool ("parking")
  - 5% RBC
  - 50% marginerende neutrofielenpool
  - 30% plaatjespool
- immuunsysteem
  - bescherming tegen omkapselde bacterieen
    - heel belangrijk bij jonge kinderen
    - kiemen
      - S. pneumoniae
      - H. influenzae
      - N. meningitidus
- foetaal/pathologisch: hematopoiese
splenomegalie
- klachten
  - vol gevoel in buik/maag
- klinisch: palpeerbaar
- complicaties
  - miltinfarct of ruptuur (niet meer volledig beschermd onder ribben)
- labo: hypersplenisme
  - milde verlaging van lijnen in perifeer bloed
    - door vergroting van de miltpool
- beeldvorming
  - echo
  - CT
  - MRI
  - PET
- oorzaken
  - vasculair
    - portale hypertensie
    - thrombose van v. hepatica portae of v. lienalis
  - (chronische) infecties
    - TBC
    - malaria
    - leishmania
    - ...
  - systeemziekten
    - bindweefselziekten
    - sarcoidosis
  - hematologisch
  - stapelingsziekten
asplenie of hyposplenisme
- oorzaken
  - splenectomie
    - trauma
    - therapeutisch
  - functionele asplenie
    - sikkel cel anemie
- kliniek
  - kwetsbaar voor infecties (malaria, ...)
- labo
  - RBC: abnormale vormen, Howell-Jolly bodies
  - WBC: lymfocytosis, monocytosis
  - BP: thrombocytosis
- beleid
  - vaccinatie: pneumococcen elke 5j
  - reisadvies
  - geen splenectomie bij jonge kinderen

✅ 5 Pancytopenie en beenmergfalen

5.1 Definitie

beenmergfalen
- systeem kan niet aan fysiologische nood voldoen
  - dus productieprobleem (niet verhoogde afbraak)
- enkelvoudige lijn deficientie
- multilijnen deficientie = pancytopenie
  - anemie
  - leukopenie
    - lymfocyten meestal gespaard
  - thrombopenie
oorzaken
- primair: dit hoofdstuk
- secundair
  - chemo
  - radiotherapie
  - toxisch
  - "myelophtysis": verdringing door niet-hematologische aandoening
    - stapeling
    - metastasen
kliniek
- (pan)cytopenie van 1/2/3 reeksen
  - aantal ~ ernst

5.2 Aangeboren aandoeningen

examen: geen details
pediatrie
laattijdige presentaties
- GATA2
- Dyskeratosis congenita
survivorship
- Anemie van Blackfan-Diamond
zeldzaam
prognose: wisselend
behandeling
- beenmerg falen
  - groeifactoren: EPO, G-CSF
  - androgenen
  - allegene SCTx
- niet-hematologische afwijkingen
  - opvolgen
  - zo nodig behandelen

Ziekte	Onderliggend probleem	Overerving	Diagnoseleeftijd	Typische kliniek	Maligniteitsrisico	Diagnose	Behandeling / beleid
GATA2-mutaties	Transcriptiefactorstoornis	AD	Volwassen	Variabel; lymfoedeem, immunodeficiëntie, monocytopenie, mycobacteriële infecties, B/NK-/dendritische-celdeficiëntie	Hoog risico op MDS/AML	GATA2 sequencing	Monitoring, preventie, allogene SCTx; familiale counseling bij donorselectie
Dyskeratosis congenita	Telomeerziekte / telomeropathie	X-gebonden	15 jaar	Aplastische anemie, vroegtijdig grijs, levercirrose, longfibrose	Hematologische maligniteiten, plaveiselcelcarcinomen	Flow-FISH voor telomeren; genetica: DKC1, TERC, TERT, …	Ondersteunend; opvolging beenmergfalen en orgaanschade
Fanconi-anemie	DNA-repair defect	AR	6,5 jaar	Beenmergfalen, huid-, skelet- en nierafwijkingen	AML, MDS, solide huid-/mucosatumoren	Chromosome breakage test	Monitoring, ondersteunende zorg, behandeling beenmergfalen
Blackfan-Diamond-anemie	Ribosomopathie	AD	1 jaar	Hypoproliferatieve macrocytaire anemie, skeletafwijkingen	Licht verhoogd hematologisch risico	Sequencing RPS/RPL	Spontane remissie mogelijk; corticoïden
Shwachman-Diamond-syndroom	Ribosomopathie	AR	<1 jaar	Beenmergfalen, exocriene pancreasinsufficiëntie, skeletafwijkingen, kleine gestalte	AML, MDS	Sequencing SBDS	Ondersteunend; opvolging beenmerg en pancreas

5.2a GATA2-mutaties

transcriptiefactor
laattijdige diagnose: volwassen
kliniek
- variabel
- congenitaal lymfoedeem (Emberger)
- immunodeficientie
  - MonoMac: monocytopenie en mycobacteriele infectie
  - dendritic cell, monocyten and B/NK cell lymphoid deficiency (DCML)
- familiale DMS en AML (niet syndromaal)
  - lifetime risk: 90%
diagnose
- GATA2 sequencing
behandeling
- monitoring en preventie
- allogene SCTx
  - familiale counseling voor selectie donor

5.2b Dyskeratosis congenita (DKC)

= telomeerziekte
= telomeropathie
vroegtijdige verkorting -> veroudering stamcellen
X-gebonden
kliniek
- aplastische anemie
- dyskeratosis: vroegtijdig grijs
- levercirrose en longfibrose
diagnose rond 15j
predispositie voor hematologische en plaveiselcel maligniteiten
diagnose
- verkorte telomeren: flow-FISH
- genetica van bouwstenen telomeren (DKC1, TERC, TERT, ...)

5.2c Anemie van Fanconi

DNA repair ziekte
autosomaal recessief (AR)
- complex, multipele genen
kliniek
- beenmergfalen
- huidafwijkingen
- skeletafwijkingen
- nier: hoefijzernier
diagnose rond 6.5j
verhoogd kanker risico (AML, MDS, solide huid/mucosa tumoren)
diagnose
- in vitro chromosome breakage test

5.2d Anemie van Blackfan-Diamond

ribosomopathie
autosomaal dominant (AD)
hypoproliferatieve macrocytaire anemie
skeletafwijkingen
diagnose rond 1j
licht verhoogde kans op hematologische maligniteiten
diagnose
- sequence RPS en RPL
behandeling
- spontane remissie mogelijk
- corticoiden

5.2e Syndroom van Schwachman-Diamond

ribosomopathie
autosomaal recessief
syndroom van
- beenmergfalen
- exocriene pancreas insufficientie
- skeletafwijkingen / klein gestalte
diagnose voor 1j
verhoogde kans op AML, MDS
diagnose
- sequence SBDS gen

5.3 Verworven aandoeningen

5.3a Aplastische anemie (AA)

definitie
- "leeg beenmerg": verlies van stamcellen
- eigenlijk pancytopenie i.p.v. enkel anemie
incidentie: 2 / 1000 000 per jaar in Westen
bimodale piek: 10-25j, 60+
indeling
- milde AA
- severe AA (SAA)
oorzaken
- idiopathisch (2/3)
  - auto-immuun
- nieuw: mogelijke telomeropathie (DKC)?
- secundair
  - myelotoxische chemicalia
  - bestraling (kernramp)
  - iatrogeen
    - myelotoxische medicatie
    - radiotherapie
    - idiosyncratisch
  - infecties: EBV, CMV, HIV
  - hepatitis / aplastic anemia syndrome
  - pancytopenie
  - auto-immuun (SLE)
kliniek
- anamnese
  - tekens van pancytopenie
  - geleidelijk
  - DD
    - blootstelling: medicatie, chemicalia?
    - pediatric survivorship?
    - familiaal
- KO
  - anemie
  - bloedingen
  - infecties
  - geen lymfadenopathie, splenomegalie, hepatomegalie
  - check nagels, huid, mondmucosa, skelet
labo
- bloed
  - anemie zonder reticulocytose
  - absolute neutropenie
  - thrombocytopenie
- beenmerg
  - hypocellulair
  - vetcellen > 75%
  - cytogenetica: normaal
DD pancytopenie
- hematologisch
  - beenmergfalen
    - late presentatie van congenitaal beenmergfalen
      - GATA2, DKC
    - MDS, PNH
  - hairy cell leukemia (HCL)
  - myelofibrose
  - T-LGL
  - beenmerg invasie + verdringing
- verdinging door metastasen
- chronische infecties: TB, HIV
- auto-immuun
- systeemziekten
- (hypersplenisme)
behandeling
- HLA typering -> voorbereiding op mogelijke Tx
- milde AA
  - afwachten
- severe AA
  - slechte prognose
  - onder 40j: allo SCTx (indien geschikte, verwante donor)
  - boven 40j: extreme immuunsuppressie
    - "reset"

5.3b (Pure) Red Cell Aplasie (PRCA)

definitie
- falen van erythropoëse
- behoud van myelopoëse en thrombopoëse
vormen
- congenitaal: anemie van Blackfan-Diamend
- verworven
  - infectie: parvo B19 infectie
    - korte periode in gezonde patient
    - aplastische crisis bij patienten met verkorte RBC overleving
      - congenitale sferocytose
      - sikkel cel anemie
  - auto-immuun: "pre" red cell aplasia
    - idiopatisch
    - secundair aan thymoma, lymfoma, CLL, lupus
    - behandeling: immunosuppresiva (+ causaal)

5.3c Myelodysplastische syndromen (MDS)

definitie
- ineffectieve hematopoese
- hypercellulair beenmerg
- dysplastische afwijkingen (1-3 lijnen)
- verhoogde kans op acute leukemie
incidentie
- 4-10/100 000 per jaar in Westen
- 50j+ (mediaan 70j)
- zeldzaam bij kinderen
oorzaken
- primair (80-85%)
  - verworven genetische beschadiging HSC
- secundair
  - toxisch
    - chemicalia
    - iatrogeen: therapy-related MDS (t-MDS)
      - myelotoxische medicatie
      - radiotherapie
klinisch beeld
- insidieus begin
- chronisch verloop
- toevalsbevinding
diagnose
- bloed
  - telling: cytopenie
    - anemie
    - verhoogd MCV
    - lage reticulocytose
  - cytologie
    - granulocyten
      - hypogranulair
      - hypolobulair
      - meer blasten in perifeer bloed (ongunstig)
- beenmerg
  - morfologie
    - hypercellulair
    - dysplastische afwijkingen
    - verhoogde blastose (ongunstig)
      - MDS-IB: increased blasts
    - Auerstaven (ongunstig)
  - genetica
    - zoek verworven afwijkingen
      - SF3B1
      - del(5q)
      - TP53 (ongunstig)
    - cytogenetica (karyotype)
    - moleculair (next-gen sequencing)
ongunstig?
- progressie richting AML
behandeling
- low risk MDS: conservatief
  - supportief
    - transfusie zo nodig
      - (ijzerchelatie)
    - EPO
- high risk MDS: ziektereductie i.f.v. leeftijd
  - supportief
  - low intensity therapie
  - intensieve chemotherapie (cf. AML)
  - allogene SCTx
    - enige curatieve optie
    - cave: transplant related mortality

5.3d Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

hemolytischa anemie > intrinsiek > membraandefecten > verworven
kliniek
- chronische, nocturne intravasculaire hemolyse
- hyperacuut: nierfalen door hemoglobinurie
- hemosiderinurie
- LDH +
- ijzergebrek
- thrombose
  - micro en macro
  - arterieel en veneus
  - banale en uitzonderlijke locaties
    - abdominaal: Budd-Chiari
- beenmergfalen
  - anemie
  - thrombopenie
  - pancytopenie
- pijn: thoracaal, abdominaal, lumbaal, ...
- exacerbaties mogelijk
pathogenese
- twee beelden
  - klassieke PNH
    - loss of function mutaties in PIGA in HSC
      - verstoorde aanhechting CD55/CD59
        
        complement-gemedieerde hemolyse
  - PNH - aplastische anemie
    - proces onduidelijk
    - resulteert in beenmergfalen
diagnose
- bloed
  - chronische, Coombs-negatieve intravasculaire hemolyse
  - reticulocytose
  - LDH
  - ferriprieve anemie
  - hemosiderinurie
- flow cytometrie: FLAER test
behandeling
- klassieke PNH
  - foliumzuur
  - ijzer
  - transfusies
  - MABs
  - anticoagulatie
  - allogene SCTx
- PNH/AA
  - foliumzuur
  - ijzer
  - transfusies
  - allogene SCTx
prognose
- klassieke PNH
  - zonder thrombose: goed
  - met thrombose: tussenin
- PNH/AA: minder
- kans op MDS/AML

✅ 6 Myeloproliferatieve neoplasmen (MPN)

beenmerg maakt te veel myeloide cellen aan
- cf. H5: te weinig cellen
chronische myeloïde leukemie (CML)
- te veel WBC (neutrofielen) (en bloedplaatjes)
ziekten die kunnen evolueren naar acute myeloïde leukemie (AML)
- PV (te veel RBC)
- ET (te veel bloedplaatjes)
- PMF (te veel WBC en bloedplaatjes)

Chronische myeloïde leukemie (CML)

neutrofiele leukocytose
oorzaak
- ziekte van de hematopoietische stamcel (HSC)
- 22q: Philadelphia (Ph1) chromosome
- translocatie t(9; 22)
  - BCR gen en ABL1 gen
  - fusiegen -> BCR::ABL1 fusie eiwit
epidemiologie
- incidentie: 1 / 100 000 per jaar
- man > vrouw
- 40-60j
symptomen
- vaak geen
- hypermetabolisme
- splenomegalie
- hyperuricemie (jicht)
labo
- bloed
  - neutrofiele leukocytose (incl. voorlopers)
    - viscositeit +
  - trombocytose (of zeldzaam trombopenie)
  - soms anemie
- beenmerg
  - hypercellulair
  - myeloid overgewicht
  - in alle stadia
diagnose
- FISH of PCR (wysiwyg)
  - t(9; 22)
    - ja: CML
      - behandeling: tyrosine kinase inhibitor (TKI)
        
        medicatie: -inib
        
        minder dan 10% mortaliteit op 8j
        
        sinds 2000
        
        voor 2000: heel hoge mortaliteit
        
        "functionele genezing"
        
        al blijven zieke cellen aanwezig
    - nee: geen CML
indien onbehandeld
- evolueert na 4-5j naar blastencrisis (BC)
  - ~acute leukemie
  - bijna niet te genezen
falen van TKI behandeling
- onvoldoende antwoord
- verlies van antwoord
- oorzaken
  - therapietrouw
  - intrinsiek: resistentie
    - dus: regelmatig wisselen van TKI
- allogene stamceltransplantatie

Polycytemia vera (PV)

= primaire polycytemie
= ziekte van Vaquez
definitie
- vroeger: verhoogde RBC massa
- nu: polyglobulie (verhoogd hematocriet) of verhoogd Hb met erythrocytose
  - excl. relatieve polycytemie = pseudopolycytemie
    - laag plasmavolume door deshydratie, ...
epidemiologie
- incidentie: 1 / 100 000 per jaar
- vooral 70-80j
kliniek
- "plethora": rode kleur tot cyanose
- hyperviscositeit
  - hoofdpijn
  - visus problemen
  - dyspnee
  - angor
  - hart decompensatie
- aquagene pruritus na warm bad
- bloedingen, thrombose, Budd-Chiari (!)
- hypermetabolisme: nachtzweten
- splenomegalie
- jicht
oorzaak
- EPO receptor
  - JAK2 kinase nodig
  - mutatie in JAK2: stimuleert erythropoese zonder EPO
  - gevolg: weinig/geen EPO productie in nier
diagnose
- 50% samen met leucocytose en thrombocytose
- urinezuur +
- LDH +
- vitamine B12 +
- soms Fe -
- specifieke JAK2 mutatie (p.V617F)
- EPO -
- hypercellulair beenmerg in de drie lijnen
DD secundaire polycytemie
- geen JAK2 mutatie
- EPO =/+
prognose
- normale levensverwachting indien behandeld
complicaties
- thromboses door hyperviscositeit
- bloedingen
- evolutie naar myelofibrose (30%)
- evolutie naar acute myeloide leukemie (AML) (5%)
behandeling
- acuut (Hct > 60%)
  - flebotomie = aderlating (~500ml)
- chronisch
  - aspirine
  - doel: Hct < 45%
    - low risk (60- zonder trombose)
      - periodieke aderlating -> ijzertekort
    - high risk (60+ of eerdere trombose)
      - 1e lijn: hydroxyurea
        
        cf. sikkel cel anemie
      - 2e lijn: JAK2 inhibitie (ruxolitinib)
      - interferon
  - cardiovasculaire hygiene

Essentiële trombocytemie (ET)

bloedplaatjes +
herhaling trombocytose
- primair = essentiele trombocytemie (ET)
  - zie myeloproliferatieve neoplasmen (MPN)
    - ET?
    - PV?
    - CML?
    - primaire myelofibrose?
  - $450-3000 \cdot 10^9$ blpl/l
- secundair = reactieve trombocytose
  - $450-1000 \cdot 10^9$ blpl/l
  - andere oorzaken
epidemiologie
- 60-70j
- man < vrouw
- incidentie: 1 / 100 000 per jaar
kliniek
- heel gelijkaardig aan PV, behalve
- ~~aquagene pruritus na warm bad~~
- ~~hypermetabolisme: nachtzweten~~
oorzaak
- JAK2 mutatie
- MPL mutatie
- CALR mutatie
- kan triple negatief zijn?
prognose en complicaties: idem PV
- lagere kans op evolutie naar myelofibrose (10%)
behandeling
- acuut (> 3000)
  - trombaferese
- chronisch
  - aspirine (excl. erg jonge patient)
  - onderhoudsbehandeling
    - low risk (60- zonder trombose, < 1500)
      - afwachten
    - high risk (60+ of eerdere trombose, > 1500)
      - hydroxyurea
      - anagrelide
      - interferon
  - cardiovasculaire hygiene

Primaire myelofibrosis (PMF)

progressieve beenmerg fibrose
ernstiger dan PV/ET, maar zeldzamer
fasen
- pre-fibrotisch
  - hypercellulair
  - trombocytose
  - leucocytose
- fibrotisch
  - hypocellulair
  - cytopenie tot pancytopenie
  - fibrotisch beenmerg
  - splenomegalie
  - extramedullaire hematopoese (in lever en milt)
    - "op zoek naar betere oorden"
kliniek
- asymptomatisch
- cytopenie
- massieve splenomegalie
- hypermetabolisme
  - gewichtsverlies
  - nachtzweten
  - jicht
diagnose
- bloed
  - vroeg: WBC +, bp +
  - laat: pancytopenie
  - leukerythroblastisch bloedbeeld
    - cytologie: traan(druppel)cellen
  - LDH +
  - drivermutaties (cf. ET)
    - JAK2
    - MPL
    - CALR
- beenmerg: dry tap
  - hypercellulair tot fibrotisch
prognose
- 4-5j, variabel
- prognostische scores
  - enige MPN waar karyotype prognostische waarde heeft
  - moleculair / next gen sequencing (NGS)
    - bijkomende mutaties -> hoger risico
behandeling
- i.f.v. leeftijd en risico
  - afwachtend
  - supportief
    - transfusies
    - EPO
  - hydroxyurea
  - JAK2 inhibitie
  - allogene stamceltransplantatie bij slechte prognose

✅ 7 Chronische lymfocytaire leukemieen (CLL)

7.1 Situering in het "cell-of-origin"-model

7.2 Chronische lymfocytaire leukemieën van B-celorigine

Chronische B-cel lymfatische leukemie (B-CLL)

flow cytometrie
- klonaliteit
  - gestoorde verhouding $\kappa$ vs $\lambda$
epidemiologie
- frequentste leukemie in het Westen
- man 2:1 vrouw
- vanaf middelbare leeftijd, mediaan 70j
- incidentie: 5/100 000 per jaar
natuurlijk verloop
- indolent maar ongeneeslijk
- stadia
  - MBL (zie onder)
  - vroeg
  - intermediair
  - laat
  - RS
- complicaties
  - immunodeficientie
  - auto-immuun
    - secundaire ITP
    - AIHA
    - PRCA
    - ...
labo
- bloed
  - telling: leucocytose
  - cytologie
    - kleine lymfocyten
    - smudge cells: kapotte cellen
    - "ghosts"
    - "Gumprechtse schaduw/schollen"
  - monoklonale B cellen > 5000/mm3
  - immuno fenotype
    - monoklonaal (kappa XOR lambda)
    - typisch B-CLL patroon: zie tabel
      - Catovsky-score >= 4/5 (geen details)
  - genetica (FISH + moleculair)
    - niet nodig voor diagnose
    - wel voor prognose
- beenmerg - idem, maar niet nodig voor diagnose
- biopsie - idem, maar niet nodig voor diagnose
beeldvorming
- klinisch onderzoek volstaat
- voor specifieke indicaties: echo, CT, PET
staging
- RAI score
- Binet score
- alleen indeling in laag/intermediair/hoog risico te kennen
- klierregio's
  - hoofd en hals
  - okselregio's (tellen samen als één regio)
  - liezen (tellen samen als één regio)
  - palpabele lever
  - palpabele milt

Risico	RAI	Criteria RAI	Binet	Criteria Binet	Behandelen?	Overleving
Laag	0	Alleen lymfocytosis	A	1-2 klierregio’s	Neen	> 120 m
Intermediair	I-II	+ lymfadenopathie, hepatomegalie of splenomegalie	B	> 2 klierregio’s	Soms	~80 m
Hoog	III-IV	...	C	...	Ja	~20 m

prognose
- zeer wisselend
- 80% in vroeg stadium ontdekt
- i.f.v. stadium
- i.f.v. genetische factoren
  - del(17p)
  - TP53 mutatie
    - loss of function = ongunstig
    - status kan wijzigen doorheen tijd
  - IGVH
    - stabiel, slechts 1x testen
    - mutatie = gunstig

Behandeling

algemeen (niet-hematoloog)
- watch and wait (W&W)
- vroeger behandelen helpt overleving niet
- preventie complicaties: vaccinatie
indicaties voor doorverwijzing naar hematoloog
- anemie of thrombopenie
- nachtzweten, koorts, vermagering
- hinderlijke adenopathieen
- snel oplopende lymfocytose
- auto-immuun fenomenen
- multipele infecties
cytoreductieve behandeling
- ~~chemo~~
- immuno (MABs)
  - sufix
    - -omab: muis
    - -ximab: chimeer
    - -zumab: gehumanizeerd
    - -mumab: humaan
  - antibody drug conjugates (ADC)
    - geconjugeerde therapeutische antistoffen
    - radioactief isotoop
    - bij AML, niet bij CLL
- inhibitie signaaltransductie BCR
  - bruton's tyrosine kinase inhibitor (BTKi)
- BCL2 inhibitor: venetoclax
- praktisch
  - monotherapie van onbeperkte duur
    - BTKi
  - combinatietherapie voor 2j
    - anti-CD20 + BCL2 inhibitor
    - BTKi + BCL2 inhibitor
supportieve behandeling
- Ig supplement (SC of IV)
- vaccinatie
complicaties
- radiotherapie indien lokaal
- AIHA, ITP, PRCA: zie elders

Monoklonale B-cellymfocytose (MBL)

test op klonale cellen
- stammen af van zelfde voorouder
- dus zelfde "celprofiel"
"pre-CLL"
- kans op progressie: 1%/jaar
zie tabel

Small lymphocytic lymphoma (SLL)

nodule (lymfeklier) vorm van B-CLL
zie tabel

B-cel prolymfocytaire leukemie (B-PLL)

slechte prognose
zie tabel

Entiteit	Klonale B-cellen	Lymfeklieren	Milt
MBL	< 5000/mm³	-	-
SLL	afwezig of < 5000/mm³	+	?
B-PLL	≥ 5000/mm³	-/+	+
B-CLL	≥ 5000/mm³	-/+	-/+

Hairy cell leukemia (HCL) en variant (HCLv)

man 4:1 vrouw
40-60j
hairy cells in milt en beenmerg
kliniek
- anemie / pancytopenie
- splenomegalie
labo
- perifeer bloed
  - monocytopenie
  - heel zelden hairy cells
- beenmerg
  - dry tap
goede prognose
behandeling
- 2-chlorodeoxyadenosine (2-CDA)
hairy cell variant (verouderde term)
- lymfomen die morfologisch op HCL lijken
- 2-CDA helpt niet
- minder goede prognose

Andere

leukemische uitzaaiingen van andere B-NHL (zie verder)
- Mantelcellymfoom
- Splenisch lymfoom
- Folliculair lymfoom

7.3 Oorzaken van circulerende monoklonale T-cellen

T-cel prolymfocytaire leukemie (T-PLL)

klniek en cytologie: ~= B-PLL
immunofenotype: CD3+, CD4+
prognose: moeilijk behandelbaar

Large granular lymphocytic leukemia (T-LGL; NK-LGL)

T-cellen of NK-cellen
CD8+
goede prognose
kliniek
- (pan)cytopenie
- splenomegalie
- systeemziektes (RA. ...)
behandeling
- afwachten
- ernstige cytopenie: immunosuppressie
- ernstige infectie: groeifactoren

✅ 8 Lymfomen

8.1 Algemeen

lymfeklier (en weefsel) kanker
- cf. leukemie: bloedkanker
verwijst niet per se naar lymfoide cellen
- er zijn ook myeloide lymfomen (zeldzaam)

8.1a Cell-of-origin en anatomische sites

zie ook lessen pathologie
nodaal: lymfeklieren
- lymfadenopathie
- meest frequente vorm
extranodaal
- door uitbreiding
  - bloed
  - beenmerg
  - milt
- primair
  - milt
  - MALT
  - CZS
  - organen

8.1b Diagnostiek van lymfomen

bij onverklaarde lymfadenopathie
- extra verdacht
  - min 1cm
  - gegeneraliseerd
  - pijnloos
  - hard
  - supraclaviculair
  - met B-symptomen
weefseldiagnose o.b.v. (excisie)biopsie
- morfologie
- immunologie
- genetica
  - translocaties (steeds met chromosoom 14q32)
    - t(11;14): mantelcel lymfoom
    - t(14;18): BCL2 -> folliculair lymfoom
    - t(8;14): MYC -> Burkutt lymfoom
TNM staging
- hoe
  - anamnese
  - KO
  - beeldvorming (PET/CT)
  - beenmerg onderzoek
- Ann Arbor/Cotswolds
  - origineel enkel voor HL
  - nu ook voor NHL
  - stadia I-IV
    - I: 1 regio, eenzijdig van diafragma
      - allemaal boven of allemaal onder
    - II: 2+ regio's, eenzijdig van diafragma
    - III: 2+ regio's, bilateraal van diafragma
    - IV: extranodale aantasting
  - aanvulling bij HL
    - A: geen B-symptomen
    - B: wel B-symptomen (koorts, nachtzweten, 10% vermagering op 6m)
biologisch gedrag en prognose
- prognostische scores i.f.v. leeftijd, performatiestatus, LDH, ...
- kans op
  - complete remissie (CR)
  - progressievrij overleving (PFS)
  - overall survival (OS)

8.1c Start en verloop van de behandeling

8.2 Hodgkin lymfoma

2-3 / 100 000 per jaar
- bij meest frequente kankers voor jongvolwassenen
39j
man > vrouw
overleving: 87% op 5j
kliniek
- pijnloze, harde klieren
  - mediastinaal (niet palpeerbaar)
  - cervicaal
  - supraclaviculair
- B-symptomen (later)
- jeuk
- (bot)pijn na alcohol
labo
- serologie: infecties uitsluiten (CMV, EBV, toxoplasma, HIV, HBV, HCV)
beeldvorming
- RX/CT: suggestief voor vena cava superior syndroom
diagnose
- excisiebiopsie
na diagnose
- TNM staging
  - PET/CT
- prognostische indices
- fertiliteitsadvies
- plaatsing poortkatheter
behandeling
- conventionele chemo (+/- radiotherapie)
- 90% kans op genezing in stadium I/II

8.3 Non-Hodgkin lymfoma

man > vrouw
20 / 100 000 per jaar
67j
70% overleving op 5j
vier grote groepen
- laaggradig
- intermediair
- agressief
- hooggradig
kliniek
- pijnloze, harde klieren (asymmetrisch)
- dyspnee door mediastinale massa
- abdominale klachten
- extranodaal: hersenen, ruggenmerg, testes, ...
- B-symptomen (later)
- anemie
- infecties
- purpura
- hypersplenisme
- AIHA / ITP
labo (idem HL)
- bloed: weinig specifiek
- serologie: uitsluiten infecties
beeldvorming
- RX thorax voor kortademigheid
- echo abdomen
- CT
diagnose
- biopsie (en/of vocht)
  - morfologie
  - immunokleuring
    - IHC of flow-cytometrie
  - genetica
    - klonale herschikkingen?
    - FISH
    - (NGS)
na diagnose (~idem HL)
- TNM staging
  - PET/CT
  - beenmerg aspiraat/biopsie
- prognostische indices
- fertiliteitsadvies (bij jonge patienten)
- plaatsing poortkatheter
- evaluatie fitness patient
indeling
- folliculair lymfoom (FL, 25% NHL)
  - middelbare - bejaarde leeftijd
  - t(14;18) -> BCL2
  - laaggradig -> indolent
  - ongeneeslijk
- marginale zone lymfoom (MZL) / MALT
  - laaggradig
  - o.a. door H. pylori infectie in maag
- diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL, 30% NHL)
  - agressief
  - kans op genezing
- Burkitt lymfoma (BL)
  - agressief
  - t(8;14) -> MYC
  - heel goede prognose onder hoge dosis therapie
- Mantelcel lymfoom (MCL, 7% NHL)
  - intermediair
  - t(11;14) -> cycline D1
  - twee vormen
    - nodale variant: frequentst, slechte prognose
    - leukemische variant: indolent
- hooggradige lymfomen
  - double hit: MYC + BCL2
  - uitdagend
behandeling
- i.f.v. quality of life
- laaggradig + beperkt: watch and wait
- laaggradig + uitgebreid
  - eenvoudige immunotherapeutische schema's
  - onderhoudstherapie met anti-CD20
- agressief
  - behandel met ziekte eradicatie als doel
  - geen onderhoudstherapie nodig
- intermediair (nodaal mantelcel lymfoom)
  - maximale ziektereductie
  - onderhoudstherapie met anti-CD20
- bij ouderen
  - ziektereductie minder belangrijk
  - vooral QoL

✅ 9 Paraproteine

cell of origin: mature B lymfoide neoplasmen van beenmerg

9.1 Immunoglobulines (Ig)

= antistof
= antilichaam / antibody

9.1a Structuur van immunoglobulines

H: heavy chain
- isotype
  - IgM (pentameer)
  - IgD (monomeer)
  - IgG (monomeer)
  - IgA (dimeer)
  - ~~IgE (monomeer)~~
L: light chain
- $\kappa$
- $\lambda$
Fab: herkent antigen
- unieke aminozuur sequentie (idiotype)
- o.b.v. unieke VDJ recombinatie
- zelfde VDJ recombinatie -> klonaal gerelateerd
  - clonotype
  - produceren monoklonale antistof of paraproteine

9.1b Wat zijn monoklonale immunoglobulines (mAbs)?

= M-proteine
= paraproteine
= Ig gesecreteerd door B-cellen van zelfde klonale oorsprong
lichte overmaat aan monoklonale lichte ketens
- "vrije lichte ketens"
- verstoren k/l evenwicht
  - maat voor grootte van klonale celpopulatie
- passeren door nierglomerulus
- dus lage concentratie in serum

9.1c Detectie van monoklonale immunoglobulines

serum
- eiwit elektroforese
24u urine collectie
- proteinurie
  - geen multistick (enkel voor albumine)
- eiwit elektroforese

9.1d Eiwitanalyses bij (vermoeden van) een paraproteïne

serum
- eiwitelektroforese
- lichte ketens
urine
- eiwitelektroforese
- lichte ketens
dosering (concentratiebepaling) van monoklonale immunoglobulines
typering van monoklonale immunoglobulines
immunofixatie: identificatie van paraproteine

9.1e Oorzaken van monoklonale gammopathie

isotypes
- 56% IgG
- IgM
- IgA
- lichte keten
- biklonaal
- IgD
onderliggende entiteiten
- 50% MGUS (geen ziekte)
- < 25% (multipel) myeloma
- kleine groep NHL, Waldenstrom, amyloidose
DD bij monoklonale gammopathy
- non-IgM: IgG, IgA, lichte ketenziekte, IgD
  - non-IgM MGUS
    - progressie naar myeloma: 1%/j
  - multipel myeloma
  - smouldering myelome
- IgM
  - IgM MGUS
    - progressie naar Waldenstrom: 1.5%/j
  - lymfoplasmocytair lymfoma
  - ziekte van Waldenstrom / immunocytoma

9.2 Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)

aanwezigheid van een monoklonaal eiwit
zonder aanwezigheid van onderliggende klonale B-lymfoïde aandoening
pre-maligne "toestand"
- geen ziekte
- dus geen behandeling nodig
- uitzondering: monoclonal gammopathy of clinical significance (MGCS)
  - immuun reactiviteit van paraproteine
    - neuraal weefsel -> neuropathie
    - renaal weefsel -> nefropathie
  - dan wel behandelen
normale levensverwachting
heel frequent op hoge leeftijd: 10% voor 80+
- meer bij Afro-Amerikanen

9.3 Multipel myeloma (MM)

Definitie

neoplastische aandoening van maligne plasmacellen
(meestal) secretie van monoklonaal eiwit
- meestal IgG, IgA > lichte ketens > IgD
orgaanaantasting: CRAB-criteria (!)
- calcium: hyperCa
- renal
- anemia
- bone
criteria
- klonale plasmocytose in BM > 10%
- paraproteïne in hoge hoeveelheid

Epidemiologie

hogere leeftijd (70-80)
incidentie: 4 / 100 000 per jaar
meer bij Afro-Amerikanen

Pathogenese

vs non IgM MGUS
- weerslag op medische toestand
- i.f.v. grootte kloon in beenmerg
- i.f.v. concentratie paraproteine
evolutie
- MGUS
  - geen schade
- smouldering myeloom
  - geen CRAB
- multipel myeloom
  - CRAB
vier effecten
- verdringen hematopoese
  - anemie
- osteoclast
  - osteolyse
  - hyperCa
- vrije lichte ketens
  - "cast nefropathie"
  - zeldzaam: AL amyloidose
- intact paraproteine
  - hyperviscositeit
  - zelden: MGCS

Kliniek

bijna altijd symptomatisch
- anemie
  - moe
  - gedaalde inspanningscapaciteit
  - hartklachten
- botpijn
  - nachtelijke pijn
  - wervelindeukingen
  - pathologische fracturen
- hyperCa
  - polyurie
  - polydipsie
  - moe
  - lethargie
  - constipatie
- hyperviscositeit
  - hoofdpijn
  - visus stoornissen
  - hart-long problemen
- infectie gevoeligheid
labo
- normochrome normocytaire anemie
- soms leukopenie en thrombopenie
- cytologie
  - achtergrondkleuring
  - rouleauvorming door hoge eiwit concentraties
- hyperCa
- nierfunctie -
  - creatinine +
  - proteinurie: excess lichte ketens
- totaal eiwit +
- serum eiwit elektroforese
  - monoklonale piek
  - hypogammaglobulinemie bij lichte ketenziekte
beeldvorming
- RX, CT, MR
- skelet
- DD osteoporose

Diagnose

stap 1: monoklonaliteit + grootte kloon
- IgG of IgA
- aantonen met serum elektroforese
  - min 30g/l paraproteine
- 24u urine
  - proteinurie
    - vrije lichte ketens: min 500mg/dag
  - elektroforese
  - k/l verhouding
- bloed
  - dosage vrije lichte ketens
  - k/l verhouding
- immunofixatie: bepaal type van eiwit
  - IgG, IgA, kappa of lambda?
- dosage van IgA, IgG, IgM
- beenmerg
  - plasmacel concentratie > 10%
  - flow cytometrie
  - cytogenetica / FISH
stap 2: orgaanschade
- 1 CRAB criterium volstaat
  - hyperCa
  - renal: creatinine
  - anemie
  - botletsels
    - osteolysen
    - indeukingen
    - low dose whole body CT
- SLiM
  - S = sixty: beenmerg plasma cellen (= plasmocytose) > 60%
  - Li: free light chains (FLC) ratio k/l >= 100 of k/l <= 1/100
  - M = MRI: meer dan 1 letsel 5mm
  - geen details kennen?
  - positief -> meer kans op progressie naar MM
stap 3: prognose inschatten
- revised international staging system (R-ISS)
- inputs
  - serum albumine
  - beta2 microglobuline
  - LDH
  - cytogenetica (FISH): standard vs high risk
- output
  - R-IIS I: goed risico 10j+
  - R-ISS II: intermediair 6j
  - R-ISS III: hoog risico 3-4j

Praktische aanpak

na vaststelling nieuw non IgM paraproteine
wanneer welk onderzoek uitvoeren?
cut-offs niet kennen, behalve
- klonale PC > 10%
- serum paraproteine > 30g/l
- 500mg/d
non-IgM MGUS: geen ziekte, geen behandeling
- CRAB/SLiM negatief
smouldering myeloom
- CRAB/SLiM negatief
- hoog risico op progressie (10%/j)
- nauwgezet opvolgen
multipel myeloom: te behandelen
- SLiM positief
  - onderzoeken
- CRAB positief
  - orgaanschade, dringend onderzoeken

Behandeling

cytoreductieve behandeling
- corticosteroiden
- chemo
  - ~~conventioneel~~
  - hoge dosis
- stamcel rescue: autologe SCTx
  - i.f.v. leeftijd, comorbiditeiten, patientenvoorkeur
- immunomodulerende middelen (imids)
- proteasoominhibitoren (-omib)
- monoklonale antistoffen (-mab)
supportief
- anemie: EPO
- proventie botcomplicaties
- nierprotectie
  - vocht inname
  - cave NSAID
  - cave contrast
- pijnstilling
- preventie infecties (vaccins, ...)
- preventie thrombose
complicaties
- botlokalisaties
  - osteolyse en pathologische fracturen
  - hyperCa
  - ruggenmerg compressie: altijd urgentie
- lichte keten excess
  - acute nierinsufficientie
  - amyloidose
- intacte paraproteine
  - gevoeligheid voor infecties
  - hyperviscositeit
    - plasmaferese
prognose
- sterk verbeterd
- 3-4 vroeger -> 7-10j nu
- bijna iedereen hervalt
  - 2e, 3e lijn therapie
- hogere lijnen
  - bispecifieke antistoffen
  - antibody-drug conjugates
  - CAR-T celtherapie

9.4 Verwante ziektebeelden

solitair myeloom van bot
- enkel radiotherapie
solitair extramedullair myeloma
- radiotherapie
Amyloid Light chain (AL) amyloidosis
- stapelingsziekte
- extracellulaire deposities van vrije lichte ketens
- orgaanvergroting
  - macroglossie
- wasbeer ogen
- ongunstige prognose, vooral bij hart aantasting
- behandeling: cf. multipel myeloma

9.5 Immunocytoma, lymfoplasmocytair lymfoma of de ziekte van Waldenström, Waldenströms macroglobulinemie

zeldzaam
hogere leeftijd
cell of origin: lymfoplasmacytoide cel
kenmerken
- indolente infiltratie in beenmerg
- IgM paraproteine
- soms anemie, cytopenie
- soms hepato/splenomegalie
- soms cryoglobulines
therapie
- cf. B-CLL
  - watch and wait
  - plasmaferese bij hyperviscositeit
  - immunochemotherapie
  - BTKi

✅ 10 Acute leukemie

10.1 Cell of origin in het hematopoëtisch systeem

AUL: acute undifferentiated leukemia
MPAL: mixed phenotype acute leukemia
- uit CLP
ALL: acute lymfoblastaire leukemie/lymfoom
- B-ALL: B-cel
- T-ALL: T-cel
AML: acute myeloïde leukemie
- uit CMP
- acute promyelocytaire leukemie (APL)
  - AML met specifieke mutatie/translocatie
    - hoge vroege mortaliteit door DIC
    - maar beste prognose op lange termijn

10.2 Pathogenese

verhoogde centrale blastose in beenmerg (>= 20%)
- beenmerg verdringing
  - anemie
  - neutropenie
  - thrombopenie
verhoogde perifere leukoytose
verhoogde perifere blastose

10.3 Epidemiologie

10.3a Acute lymfoblastische leukemie (ALL)

diagnose rond 16j
70% overleeft 5j

10.3b Acute myeloïde leukemie (AML)

diagnose rond 70j
30% overleeft 5j

10.4 Klinische presentatie

evolueert snel
- geen toevalsbevindingen
- symptomatisch
beenmergfalen
- anemie: bleek, moe, dyspnee
- trombopenie: bloedingen
- neutropenie: infecties, koorts
te veel cellen
- hypermetabolisme
  - vermagering
  - koorts
  - nachtzweten
  - jicht
- weefsel infiltratie
  - botpijn
  - ALL: lymfadenopathie, lever, milt, CZS, mediastinum (thymys)
  - AML: tandvlees, huid

10.5 Laboratoriumonderzoek

10.5a Perifeer bloed

leukocytose
- jonge vormen
- veel blasten
  - diagnose: >= 20%
- bij aleukemische leukemie
  - leucopenie of normale leukocyten
tekenen van beenmergfalen
- normochrome normocytaire anemie
- neutropenie
- thrombocytopenie
biochemie
- hypermetabolisme
  - LDH +
  - tumor lysis syndroom
    - hyperuricemie
      - risico op acute nierinsufficientie
    - hyperK
      - levensbedreigend
    - hypoCa (of hyperCa)
    - hyperP
conclusie
- bij vermoeden leukemie
- dringend naar hematoloog verwijzen

10.5b Beenmergonderzoek

cytologie
- diagnose: blasten >= 20%
- ALL vs AML?
  - auerstaven -> AML
flow cytometrie
- bevestiging ALL vs AML
- verfijning subtypes ALL
genetica (karyotype, FISH, moleculair onderzoek)
- voor diagnose
- voor opvolging
  - grote verschillen in overleving

10.6 Behandeling

10.6a Algemeen

enorm veel cellen ( $10^{12}$ ) moeten uitgeroeid worden

10.6b Curatieve behandeling

fase 1: remissie-inductie
- risico op tumor lysis syndroom
  - patient is al ernstig ziek
  - nood aan supportieve behandeling (zie verder)
- hoeveel cellen blijven er over
  - belang van heel nauwkeurige tests bij opvolging
    - lange, unieke DNA sequenties gemakkelijker te vinden
    - translocaties opsporen met RQ-PCR (real-time, quantitative)
check minimal residual disease (MRD)
- in perifeer bloed
- (in beenmerg)
fase 2: cycli van consolidatiekuren

10.6c Niet-curatieve therapie

wie?
- oudere, niet-fitte patient
- kan geen poly-chemotherapie aan
doel
- ziekte controle
- levensverlenging
met minder toxische middelen
- AML: hypomethylerende agentia (azacytidine, ...)
  - met BH3 mimetica (venetoclax)
  - met TKI
- ALL: TKI (indien Philadelphia: Ph+)

10.6d Supportieve therapie

transfusie
- erytrocytenconcentraat (ECL)
- bloedplaatjes
infectiepreventie
anti-emetica
voeding
psychologisch

11 Bloedstolling

✅ 12 Transfusie

12.1 Algemeen

Beschikbare bloedprodukten, baten en risico’s

erythrocyten concentraat
- ABO
- rhesus en andere kleine bloedgroepen
- transfer bacteria
(leukocyten concentraat)
- ABO
- HLA
- transfer virussen, prionen
thrombocyten concentraat
- HLA
- HPA-1
- transfer bacteria
plasma
- iso-agglutinines
- plasma eiwitten
- IgA
  - voor recipient met aangeboren IgA deficientie
- transfer bacteria
- HLA antistoffen
- granulocyten antistoffen
nevenwerkingen in 5-10% gevallen

Algemene transfusierichtlijn

risico geen transfusie > risico transfusie
beslissing o.b.v. kliniek, niet labo waarden
patient informeren

Risico’s bij transfusie

zie boven

12.2 Bloedgroepen, antigenen, antistoffen

ABO
- 6 genotypes
- 4 fenotypes
- universele donor: O
- universele receptor: AB
- IgM antistoffen
  - zeer zeldzaam: IgG
rhesus (Rh)
- complex
- antigenen: D, C, c, E, e
  - D is meest immunogeen
    - Caucasian: 15% RhD-
    - Afrikanen: 4% RhD-
    - Verre Oosten: RhD- zeldzaam
    - geen naturally occuring anti-D (zoals bij ABO)
      - pas aanmaak na eerste RhD+ contact (transfusie, zwangerschap)
      - IgG
- preventie bij zwangerschap
  - moeder: RhD-
  - foetus: RhD+
    - moeder maakt anti-D
      - meestal bij bevalling, maar soms al eerder
      - dus vooral probleem bij volgende zwangerschappen
      - maar toch ook al kleine kans bij eerste
  - risico: hemolyse in foetus door anti-D die door placenta gaan
  - preventie: anti-D immunoglobulines
    - binden aan RhD+ bloedcellen foetus
    - moeder bouwt zelf geen immuunresponse op
kleine bloedgroepen
- moleculaire/genetische typering
  - voor chronische transfusies
  - foetale typering of ccfDNA in maternaal bloed
re-expositie
- bij Rh of kleine bloedgroepen
- uitgestelde hemolytische transfusiereactie
- kliniek
  - koorts
  - icterus
  - hemolyse
  - onvoldoende opbrengst transfusie
- labo
  - (extravasculaire) hemolyse
- behandeling
  - Coombs-test
  - test op irreguliere anti-alloantistoffen
  - allo antistoffen levenslang vermelden op aanvraag transfusies
kruisproef = indirecte anti-globuline test
- combineer
  - donor RBC
  - receptor serum (met of zonder antilichamen)
  - anti-humane globuline (AHG)
- positief bij agglutinatie

12.3 Medische aspecten van rode bloedceltransfusie

erythrocytenconcentraat
- 1E = 200-350ml
  - 40+g Hb
  - Hct 50-70%
  - dus: Hb stijgt met ~1g/dl
- standaard gedeleucocyteerd
  - geen HLA problemen
  - geen virus (CMV) transfers
- transfusie drempel: Hb onder 7 g/dl
- laatste jaren meer restrictief i.p.v. liberaal
  - geen slechtere resultaten
acute hemolytische transfusiereactie (AHTR)
- bij ABO-mismatch
- acute intravasculaire hemolyse
- kliniek
  - rilkoorts
  - misselijk, braken
  - pijn: lenden, thorax
  - hypotensie
  - bloedingsneiging
  - hemoglobinurie
  - shock
- labo
  - intravasculaire hemolyse
  - nierfalen
  - DIC
- beleid
  - stop transfusie
  - vocht
  - corticoiden
  - adrenaline
  - DD sepsis overwegen
    - hemocultuur
    - cultuur transfusiezak
  - onderzoek transfusiereactie
- preventie: hemovigilantie
  - tweevoudige bloedgroep bepaling
  - identificatiesystemen: barcodes voor bloed en patient

Type	Anti-?	Isotype	Voorkomen	Hemolytische transfusiereacties	Hemolytische ziekte van fetus en neonaat
Isoagglutinines	anti-A, anti-B	IgM ((IgG))	natuurlijk	(hyper)acute hemolytische reactie	Zzz (indien IgG)
Irregulaire antistoffen	anti-D	IgG	na sensitisatie	acute tot uitgestelde hemolyse (vanaf ≥ 2e transfusie)	+++
	Kell	IgG	na sensitisatie	uitgestelde hemolyse (vanaf ≥ 2e transfusie)	++
	Duffy	IgG	na sensitisatie	uitgestelde hemolyse (vanaf ≥ 2e transfusie)	+
	Kidd	IgG	na sensitisatie	uitgestelde hemolyse (vanaf ≥ 2e transfusie)	+

niet-hemolytische transfusiereacties
- febriele reactie
  - HLA
  - eiwitten
- allergische reactie
  - eiwitten
  - meestal mild
  - anafylaxie bij IgA deficiency
- sepsis
  - door bloedplaatjes
- transfusion associated circulatory overload (TACO)
  - volume overbelasting
  - hart decompensatie
  - behandeling
    - traag toedienen
    - diuretica
- transfusion associated lung injury (TRALI) (zie verder)
- TA-GVHD (zie verder)
andere aandachtspunten
- bij massieve transfusie (na bloedverlies)
  - niet enkel RBC aanvullen met ECL
  - ook bloedplaatjes (BPL) en plasma/stollingsfactoren (FFP) aanvullen in gelijke eenheden
    - FFP = fresh frozen plasma
- chronische transfusie
  - ijzerstapeling na 20E
    - ferritine opvolgen
    - behandeling: ijzerchelatie
  - transfusienood beperken
    - EPO
    - onderliggende oorzaak aanpakken

12.4 Medische aspecten van bloedplaatjestransfusie

40% plasma
60% bewaarvloeistof
standaard gedeleukocyteerd (pool plaatjes)
- 4-6 giften voor 1E
of gedeleukocyteerd (single donor)
- aferese bij 1 donor
pathogeenreductie
- wettelijk verplicht
- psoraleenderivaat + UV
standaard drempel: 10 000/mm3
- aanpassen i.f.v. kliniek
bij slechte opbrengst
- HLA antistoffen?

12.5 Medische aspecten van plasmatransfusie

AB: universele plasma donor
O: universele plasma receptor
fresh frozen plasma (FFP / VPVIM)
- virus-geinactiveerd
- methyleenblauw
oorsprong
- uit vol bloed
- door plasmaferese
basis voor bloed derivaten
- Ig
- stollingsfactoren
- albumine
1E = single donor
doel: herstellen hemostase bij massieve bloedingen
indicaties
- (tekort aan factor V of XI)
- bloeding door anti vitamine K overdosering
- massieve bloeding door tekort aan coagulatiefactoren of trombolyse
- trombotische trombocytopene purpura (TTP)
- (neonatale wisseltransfusie wegens ABO incompatibiliteit)
transfusion associated lung injury (TRALI)
- zeldzaam
- 5-10% mortaliteit
- oorzaak (in donorplasma)
  - anti neutrofielen antistoffen (HLA, ...)
  - cytokines
- kliniek: longoedeem
- donor uitsluiten voor verdere donaties

✅ 13 Transplantatie

transfusie producten (RBC, bloedplaatjes, ...) worden "opgebruikt"
transplantatie cellen moeten aanwezig blijven

13.1 Effect van cytoreductieve therapie op het beenmerg

rood: aantal cellen
geel/blauw: aantal HSC
compenseer met granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF)
SCTx
- na vernietiging/decimering beenmergcellen in patient
  - a.h.v. hoge dosis chemotherapie -> decimering -> autologe Tx
    - doelen
      - aantal ziekte cellen reduceren
      - "plaats maken" in beenmerg
    - zou spontaan maanden duren om te herstellen
      - intussen groot risico op infecties
    - doel SCTx: sneller herstel
  - a.h.v. myeloablatieve therapie -> totale vernietiging -> allo Tx

13.2 Autologe stamceltransplantatie als consolidatietherapie

ziekte: bv. multipel myeloom (MM) of lymfoom
- doel: levens verlengend, niet curatief
stappenplan
- behandeling
- groeifactoren (G-CSF)
  - beenmerg expensie
    - patient voelt pijn
- cel collectie (afarese)
  - gezonde jonge voorloper cellen
  - ook altijd enkele lymfocyten
  - invriezen
- hoge dosis chemo
- autologe cellen opnieuw toedienen

13.3 Allogene stamceltransplantatie als consolidatietherapie

verzamelen bij donor i.p.v. patient zelf
- jonge voorloper cellen
- donor lymfocyten (!)
G-CSF
donorcellen zorgen dan excl. en levenslang voor hematopoese bij patient
belang HLA
- 2 haplotypes per persoon
- ouders geven telkens 1/2 door aan kind
- HLA-compatibele donor (2/2 match)
  - siblings: 25% kans
  - tegenover 1 / 50 000 via donorbanken
- "haplo-identisch" HLA (1/2 match)
  - siblings: 50%
  - ouders: 100%
indicaties
- louter als rescue (bij aplastische anemie)
  - slecht werkend beenmerg vervangen
- bij erfelijke aandoening
  - rescue / complementering
- uitroeiing maligne ziekte (o.a. leukemie)
  - eradicatie + rescue
  - risico: 6m beperkte afweer
    - mortaliteit: 20-30%
situaties
- autologe SCTx
  - weefsel en T-cel van zelfde persoon
  - tolerantie / anergie
- orgaan Tx
  - weefsel van donor
  - T-cel van host
  - "host-vs-graft disease"
- allogene SCTx
  - weefsel van host
  - T-cel van donor
  - "graft-vs-host disease"
- bloedtransfusie naar afstotingsincompetente receptor
  - weefsel van host
  - T-cel van donor (via bloed donatie)
    - zouden bij competente receptor opgeruimd worden, maar hier niet
  - "transfusion-associated graft-vs-host disease" (TA-GVHD)
  - extra preventie: bestraling donormateriaal
- speciaal geval: graft vs leukemia effect
  - donor T-cellen ruimen resterende kankercellen op

13.4 Hoe het eigen immuun systeem beter wapenen tegen autologe tumoren: chimeric antigen receptor T-cells?

chimeric antigen receptor T-cel (CAR-T)
- nieuwe techniek
- geen details kennen
- doel: eigen immuunsysteem activeren tegen kanker
  - probleem: autologe T cellen herkennen autologe tumoren, maar zijn anerg/tolerant
- chimeer: combinatie BCR + TCR
  - "agnostisch": niet alle metabole pathways moeten gekend zijn
  - enkel doelwit nodig (voor aanmaak custom BCR)
    - bij B-cel lymfoom: anti-CD19
- stappen
  - extractie T-cellen uit bloed
  - genetische aanpassing in vitro
    - virale transfectie
    - duurt paar weken
  - T cel expansie (deling)
  - re-infusie
  - nog meer celdeling na herkenning target
- anti-CD19 CAR-T terugbetaald voor B-cel lymfomen en B-ALL bij jongeren