Z spijsvertering - Lever, galblaas en pancreas

H5 Aandoeningen lever (prof. Laleman)

• recap anatomie
  • geen expliciete leerstof
  • 4 lobben
  • 8 segmenten
    • 1-3
    • 4a+b
    • 5-8
  • 20% van cardiac output (CO)
    • 1/3 via a. hepatica
    • 2/3 via v. porta
• functies
  • synthese
    • proteinen
      • gluthation-S-transferase
      • ferritine
      • cytochroom P450
      • albumine
      • stollingseiwitten
        • alles behalve
          • factor VIII
          • von Willebrand Factor (vWF)
      • glycoproteinen
      • lipoproteinen
    • koolhydraten
      • glycogeen
      • gluconeogenese
    • cholesterol en triglyceriden (TG)
      • TODO
      • galzuren?
      • hormonen?
  • afbraak
    • xenobiotica
    • toxines
    • ureum cyclus (ammoniak)
    • bilirubine
      • cf. icterus
      • afbraak hemoglobine in RBC na 120d
        • globine
        • heem
          • omzetting naar ongeconjugeerd bilirubine
            • vervoer via albumine?
          • geconjugeerd in lever
          • naar urine en faeces
    • glycogenolyse
  • stockeren
    • glycogeen
    • vitamine
      • alle vetoplosbare
        • A, D, E, K
      • B12
    • ijzer (ferritine)
    • koper
  • immunologisch
    • innate + adaptief immuunsysteem
    • tolerantie
    • cytokine productie/regulatie
• hoe schade evalueren
  • klinisch onderzoek
  • lever functie testen = liver panel
    • niet allemaal functietesten
    • (!) beste leverfunctietest: protrombine tijd
    • alijd in bredere context interpreteren
    • synthese
      • protrombine tijd (PT)
        • in % of in seconden
        • halfwaardetijd: 20u
        • alternatieven
          • international normalized ratio (INR)
        • indicator voor acuut leverfalen
          • maar kan ook in andere omstandigheden dalen
            • anticoagulantia
            • hemofilie
            • sepsis
            • vitamine K tekort
        • interpretatie
          • normaal
            • INR = 1.0
            • PT = 100% = 12-14s
          • pathologisch (INR >= 1.5)
            • INR = 2.0, PT = 28% = 24-28s
            • INR = 3.0, PT = 20% = 30-36s
      • albumine
        • 10g/dag
        • veel functies
          • oncotisch
          • ...
        • halfwaardetijd: 20d
        • indicator voor chronische lever-aandoeningen
          • maar kan ook in andere omstandigheden dalen
    • excretie
      • totaal bilirubine
      • ammoniak
    • necrose (lektesten)
      • aspartate aminotransferase (AST)
        • = serum glutamaat oxaloacetate transaminase (sGOT)
        • niet lever-specifiek
          • ook in hart, spieren
            • verhoogd bij myocardinfarct, spierdystrofie, hemolyse, ...
        • gestegen na 8u
        • piek op 24-36u
      • alanine aminotransferase (ALT)
        • = serum glutamaat pyruvaat transaminase (sGPT)
        • meer leverspecifiek
          • ook bij galwegobstructie
      • lactaat dehydrogenase (LDH)
        • lage specificiteit
    • cholestase
      • alkalische fosfatase (AF)
        • aspecifiek
          • lever en gal
            • enkel cholestase indien GGT ook verhoogd
          • bot
          • placenta
      • gamma glutamyl transpeptidase = (GGT of $\gamma$GT)
        • vooral in lever
        • induceerbaar
          • GM?
          • alcohol
          • steatose
          • ...
  • echo abdomen
    • sterk afhankelijk van operator
  • CT
    • drie fasen
      • a blanc
      • arterieel
      • veneus
  • MRI
    • magnetic resonance cholangio-pancreaticography (MRCP)
      • vervangt volledig diagnostische ERCP
        • nog wel nodig voor interventies
    • duurder
    • duurt langer
    • niet bij pacemaker, kunstklep, defibrillator
  • leverbiopsie
    • percutaan
      • gericht of ongericht
      • echo-geleid
      • 2u zijlig + 2u ruglig
      • contra-indicaties
        • ascites
        • problemen met bloedstolling
          • PT < 50%
          • bepaalde medicatie (aspirine, ...)
          • bloedplaatjes < 50 000
    • transjugulair
      • eventueel met drukmeting
        • hepatic venous pressure gradient (HVPG)
        • in v. hepatica dextra
          • proxy voor v. porta
    • transgastrisch of transduodenaal
      • via endoscopische ultrasound (EUS)
  • portale drukmeting
  • oesofagogastroduodenoscopie
    • spataders
  • (endoscopische ultrasound (EUS))
    • fine needle aspiration (FNA) cytology
    • fine needle biopsy (FNB)
  • (liver stiffness measurement (LSM))
    • = elastografie = fibroscan
    • via vibraties
    • pro
      • pijnloos
      • niet nuchter
      • ambulant
      • herhaalbaar
      • weinig operator dependent
      • vermijden biopsie
    • con
      • niet bij ascites
      • moeilijk bij obesitas
      • interferentie
        • dialyse
        • hartfalen
        • inflammatie
      • ziekte-specifieke cut-offs
  • (spleen stiffness measurement (SSM))
• cholestase
  • locatie: intra/extra hepatisch
  • soorten
    • compressie
    • obstructie
      • bilirubine stijgt
    • infiltratie

Acute hepatitis

Chronische hepatitis

Cirrose

Portale hypertensie

Leverinsufficientie

Zwangerschap

Hyperemesis gravidarum

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)

HELLP syndroom

Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP)

Vasculaire aandoeningen

Ischemische hepatitis

Congestieve hepatopathie

Extra-Hepatische Portale Vene Obstructie (EHVPO)

Syndroom van Budd Chiari (BCS)

Sinusoidal Obstruction Syndrome (SOS)

Ziekte van Rendu Osler Weber (HHT)

Porto-Sinusoidal Vascular Disorder (PSVD)

POKC icterus

H6 Aandoeningen galblaas (prof. Laleman / prof. Topal?)

• recap anatomie
  • duodenum > pars descendens
    • papil van Vater
      • ductus choledochus
        • ductus cysticus
          • galblaas
        • ductus hepaticus communis
          • ductus hepaticus dexter
          • ductus hepaticus sinister
• functies
  • emulgatie: vet -> micellen
  • absorptie vetoplosbare vitamines (A, D, E, K)
  • uitscheiden afvalstoffen (bilirubine)
  • bufferen maagzuur
  • bacteriostatisch / bacteriocied (IgA)

H7 Aandoeningen pancreas (prof. Laleman)

H8 Histopathologie (prof. Roskams)

Intro

• dubbele bevloeiiing
  • 75% v. porta
  • 25% a. hepatica
• hepatocyt
  • apicaal: canaliculi naar galwegen
  • basolateraal: sinusoiden met bloed van v. porta/a. hepatica naar v. cava
    • gefenestreerd endotheel
• ductuli
  • kleinste takjes van galwegen
  • cholangiocyt
  • beter zichtbaar a.h.v. kleuring (CK7, CK19) -> bruin
  • bevatten progenitor cellen van lever
• Kupffer cellen = lever macrofagen
  • cytokines
    • TNF-alpha
    • IL-6
• stellaire cellen
  • regulerend, groeihormoon voor regeneratie na beschadiging
• matrix-gebonden groeifactoren

?

• alpha-1-antitrypsine deficientie
  • PAS globules
    • Periodic acid–Schiff (PAS) kleuring
  • gevolg
    • weinig op zichzelf
    • versnelt andere chronische leverziekten

Autoimmuun hepatitis

• vaak ook cholangitis
  • destructie van galwegen
• plasma cellen
  • productie antilichamen (Ab)

Acute virale hepatitis

• hepatitis algemeen
  • mild, lobulair (in parenchym)
    • ballooning = zwelling
    • apoptose
    • infiltratie WBC
  • interfase hepatitis
    • WBC volgen bloedstroom langs sinusoiden
    • bridging necrosis: portaal -> centraal
      • begin fibrose
• leverspecifiek: A, B, C, delta, E, F
  • hepatitis B (DNA virus)
    • mat glas hepatocyten
    • sanded nuclei
    • eventuele surinfectie met hepatitis delta
    • kleuring
      • surface antigen
      • core
  • hepatitis C
    • lymfoide follikels
    • steatosis
    • lobulaire hepatitis
• algemeen: CMV, adenovirus, EBV (kusjesziekte)

Niet-alcoholisch toxisch leverlijden

• drug-induced liver injury (DILI)
• =? toxische/xenobiotische hepatitis
  • inductie
  • centrolobulair
    • necrose
    • ceroid macrofagen
  • eosinofiele polynucleaire leukocyten
  • bilirubinostasis

Chronische virale hepatitis

Alcoholisch leverlijden

• chronisch
• acuut

Metabole-disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH)

• =? non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
• steatose
  • vet deposities in hepatocyten
• steatohepatitis
  • alcoholic steatohepatitis (ASH)
    • centrolobulair
    • satellitosis
      • hepatocyten omgeven door polynucleairen
      • kenmerkend voor alcoholgebruik
      • Mallory bodies
        • ubiquitin kleuring
    • megamitochondria (rode bolletjes)
    • risico op sepsis/SIRS
    • capillarisatie van endotheel
    • phlebosclerose van venen
  • non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
    • randomly distributed fat
• fibrose
  • pericellular
  • "chicken wire" fibrosis
• ziekte van Wilson

Cholestatische leverziekten

• cholestase = stase van gal
• algemene kenmerken
  • parenchymaal
    • bilirubinostase (pigment)
      • speciale kleuring (groen)
    • cholate stase (galzouten)
      • periportale Mallory-Denk bodies
        • cf. ASH: centrolobulair i.p.v. periportaal
        • bescherming hepatocyt tegen galzouten
          • worden galweg-achtig
            • te zien op galwegkleuring (keratin 7)
      • rosetten
    • foam cells: schuimige macrofagen (na lange duur)
    • bile infarct
  • periportaal en architecturaal
    • ductular reaction
      • van galwegen
      • bij chronische sub-obstructie
        • o.a. bij vanishing bile duct diseases (zoals PBC en PSC)
    • biliary type fibrosis
      • porto-portale septa
        • hepatocyt kan metabole functie blijven vervullen
        • cf. hepatitis: porto-centrale septa (volgt bloedstroom) met shunting
    • biliary cirrhosis
      • ontstaat pas heel laat
      • vaak al getransplanteerd voor dit opkomt

• soort obstructie

  • compleet

    Stadium	Bilirubinostase	Cholate stase
    early	✓	—
    late	✓	✓
    very late	✓	✓

  • incompleet (PBC, PSC)

    Stadium	Bilirubinostase	Cholate stase
    early	—	—
    late	—	✓
    very late	✓	✓

• neonatal cholestatic disorders (out of scope)
• adult cholestatic disorders
  • ductular bilirubinostasis
    • "pluggen"
    • i.k.v. sepsis
  • vanishing bile duct diseases
    • PBC
      • granulomateus
      • auto-immuun
        • infiltraat van plasma cellen
        • anti-mitochondriale antistoffen (AMA positieve PBC)
        • anti-nucleaire antistoffen (AMA negatieve PBC)
        • kan overgaan in auto-immuun hepatitis en omgekeerd
    • PSC
      • arterie en galweg lopen normaal samen
      • hier: litteken naast arterie waar ooit galweg zat
  • drug-induced bile duct damage
    • naproxene
  • differentiaaldiagnose
    • grotere galwegen: PBC, sarcoidosis
    • beide: PSC
    • kleinere galwegen: drug-induced
• doel biopsie
  • etiologie
  • focus van ziekte
    • hepatocyten
    • ductuli
    • galwegen
  • ziekte stadium
    • fibrose
    • cirrose

Haemochromatose

• ijzer afzettingen
  • alcohol: in hepatocyten (periportaal)
    • vooral bij porto of rode wijn (ijzerhoudend)
  • erfelijke haemochromatose
    • 282Y gen
    • in hepatocyten: afnemend van periportaal naar centrolobulair
    • in endotheel, fibroblasten, macrofagen, cholangiocyten
  • secundaire afzettingen: enkel in macrofagen/Kuppfercellen
    • o.a. na hemolyse of bloedtransfusie
• specifieke kleuring

Cirrose

• cirrogenese
  • necro-inflammatie
  • healing (fibrose)
    • dynamisch proces
      • productie matrix
      • remodeling
    • TIMPs
    • soorten
      • perisinusoidaal
      • septaal
        • porto-portale (P-P) septa: biliaire fibrose
          • hepatocyten nog functioneel
          • omkeerbaar (in theorie)
        • centro-centrale (C-C) septa: cardiale "cirrose"
          • door centrale stuwing bij hartproblemen
        • porto-centrale (P-C) septa: hepatitis
          • porto-systemische shunts
          • hepatocyten gebypassed
    • actieve (nog actieve inflammatie) vs passieve septa
  • parenchymale nodulaire regeneratie
    • de-differentiatie van hepatocyten
    • sterker bij jongere mensen
    • minder bij alcohol
  • vasculaire complicaties
    • perisinusoidale fibrose
      • capillarisatie
    • porto-systemische shunts
    • arterio-hepatische shunts
    • v. porta tromboses
    • v. hepatica tromboses
• definitie cirrose
  • impliceert hemodynamische veranderingen (shunts)

A diffuse process characterized by fibrosis and the conversion of normal liver architecture into structurally abnormal nodules

• fibrose: omkeerbaar
  • jonge > oude fibrose
  • dun > dik
  • cellulair > acellulair
  • perisinusoidaal > septaal
  • P-P en C-C septa > P-C septa
• cirrose: deels omkeerbaar
  • indien inactief en incomplete septa
  • maar vaatstructuren blijven aangetast

Levertransplantatie

Levertumoren

Benign

• focal nodular hyperplasia (FNH)
  • vooral bij vruchtbare vrouwen met orale contraceptie
  • bij normale lever (geen cirrose)
  • eigenschappen
    • firm
    • pluri-nodular
    • stellate fibrous scar
    • wel arterial malformations
    • geel galwagen door shear stress
    • overexpressie van glutamine synthetase (GS)
      • map-like pattern bij specifieke kleuring
  • behandeling
    • geen, tenzij voor massa effect
• hepatocellular adenoma (HCA)
  • vooral bij vruchtbare vrouwen met orale contraceptie
  • meestal 1
    • 10+: "adenomatose"
  • symptomen
    • abnormale lever functie testen (LFTs)
    • abdominale pijn
      • enkel leverkapsel is bezenuwd
        • voel pijn bij druk naar buiten toe
    • emergency bleeding
  • 5 genetische merkers
    • (1) hepatocyte nuclear factor (HNF) 1 alpha mutatie
      • transcriptiefactor
      • steatose
      • 10% in germline
      • MODY3 diabetes
    • (2) beta-catenin mutatie
      • geen steatose
      • 38% male
      • (!) 46% met HCC ("ontaarding")
      • kleuringen
        • beta-catenin
        • GS
    • (3) inflammatory HCA (IHCA)
      • vaker bij obesitas / alcohol
      • kleuringen
        • SAA
        • CRP
      • gp130 mutatie
        • 10% samen met (2) beta-catenin mutatie

Malignant

• soorten
  • 80% hepatocellulair carcinoom (HCC)
  • 15% cholangiocarcinoom (CC)
  • gemengd
    • officiele term (WHO 2010): "combined HCC/CC"
    • komt vaker voor dan werd gedacht
• hepatocarcinogenese
  • monoclonal: start van 1 cel
  • dysplasie
    • 1mm -: dysplastic "focus"
    • 1mm +: dysplastic "nodule" (DN?)
    • small cell dysplasia (SCD)
    • large cell dysplasie (LCD)
  • bevloeiiing gezonde lever: veneus > arterieel
    • ontaarding: arterieel > veneus ("hypervasculair")
  • stadia
    • pre-neoplastic (hypo- of isovascular)
      • low-grade DN
      • high-grade DN
    • neoplastic (hypervascular)
      • early HCC
      • progressed HCC
• merkers
  • Glyp-3
  • HSP70
  • GS
• cancer stem cell
  • verklaart hoe monoclonale HCC toch mengvorm (HCC/CC) kan voortbrengen
  • hepatic stem cell (HSC)
    • hepatic progenitor cell (HPC)
      • hepatocyt
      • cholangiocyt
  • ontaarding tijdens differentiatie (na progenitor stadium)
  • gevolg
    • therapie moet ook ontaarde stamcel treffen, niet enkel nakomelingen
    • anders hoog risico op relapse
    • gebruik CK19 (cytokeratin 19) merker om deze op te sporen
    • slechtere prognose indien CK19 positief
  • ook veel variatie in CC celpopulatie
    • extra-hepatische galwegen: mucus productie (cf. darmen)
    • intra-hepatische galwegen: geen mucus

Congenitale afwijkingen

H9 Tumoren (prof. Topal)

Hepatobiliaire tumoren

Pancreastumoren

NET