Z spijsvertering - Lever, galblaas en pancreas

✅ H5 Aandoeningen lever (prof. Laleman)
H6 Benigne aandoeningen galblaas en extrahepatisch galwegen (prof. Topal)
✅ H7 Benigne aandoeningen pancreas (prof. Laleman, les 10 - 2u)
✅ H8 Histopathologie (prof. Roskams)
✅ H9 Tumoren (prof. Topal)

✅ H5 Aandoeningen lever (prof. Laleman)

5.1 Anatomie en werking

5.1.1 ⊘ Structuur

4 lobben
8 segmenten
- 1-3
- 4a+b
- 5-8
20% van cardiac output (CO)
- 1/3 via a. hepatica
- 2/3 via v. porta

5.1.2 Functies

synthese
- proteinen
  - gluthation-S-transferase
  - ferritine
  - cytochroom P450 (CYP450)
  - albumine
  - stollingseiwitten
    - alles behalve
      - factor VIII
      - von Willebrand Factor (vWF)
  - glycoproteinen
  - lipoproteinen
- koolhydraten
  - glycogeen
  - gluconeogenese
    - hypoglycemie bij leverfalen
- cholesterol en triglyceriden (TG)
  - galzuren
  - hormonen
    - cortisol
    - aldosterone
    - estradiol
    - testosteron
afbraak
- xenobiotica
- toxines
- ureum cyclus (ammoniak)
- bilirubine
  - cf. icterus
  - afbraak hemoglobine in RBC na 120d
    - globine
    - heem
      - omzetting naar ongeconjugeerd bilirubine
        
        vervoer via albumine?
      - geconjugeerd in lever
      - naar urine en faeces
- glycogenolyse
stockeren
- glycogeen
- vitamine
  - alle vetoplosbare
    - A, D, E, K
  - B12
- ijzer (ferritine)
- koper
immunologisch
- innate + adaptief immuunsysteem
- tolerantie
- cytokine productie/regulatie

5.1.3 ⦿ Hoe schade inschatten

Klinisch onderzoek

icterus
hepatomegalie
splenomegalie
ascites
hepatische encephalopathie (HE)

⦿ Biochemisch: lever functie testen = liver panel

niet allemaal functietesten
alijd in bredere context interpreteren
synthese
- protrombine tijd (PT)
  - (!) beste leverfunctietest (examenvraag)
  - in % of in seconden
  - halfwaardetijd: 20u
  - alternatieven
    - international normalized ratio (INR)
  - indicator voor acuut leverfalen
    - maar kan ook in andere omstandigheden dalen
      - anticoagulantia
      - hemofilie
      - sepsis
      - vitamine K tekort
  - interpretatie
    - normaal
      - INR = 1.0
      - PT = 100% = 12-14s
    - pathologisch (INR >= 1.5)
      - INR = 2.0, PT = 28% = 24-28s
      - INR = 3.0, PT = 20% = 30-36s
- albumine
  - 10g/dag
  - veel functies: "jack of all trades"
    - oncotisch
    - ...
  - halfwaardetijd: 20d
  - indicator voor chronische lever-aandoeningen
    - maar kan ook in andere omstandigheden dalen
excretie
- totaal bilirubine
- ammoniak
necrose (lektesten)
- aspartate aminotransferase (AST)
  - = serum glutamaat oxaloacetate transaminase (sGOT)
  - niet lever-specifiek
    - ook in hart, spieren
      - verhoogd bij myocardinfarct, spierdystrofie, hemolyse, ...
  - gestegen na 8u
  - piek op 24-36u
- alanine aminotransferase (ALT)
  - = serum glutamaat pyruvaat transaminase (sGPT)
  - meer leverspecifiek
    - ook bij galwegobstructie
- lactaat dehydrogenase (LDH)
  - lage specificiteit
cholestase
- alkalische fosfatase (AF = ALP)
  - aspecifiek
    - lever en gal
      - enkel cholestase indien GGT ook verhoogd
    - bot
    - placenta
- gamma glutamyl transpeptidase = (GGT of GT)
  - vooral in lever
  - induceerbaar
    - medicatie
    - alcohol
    - steatose
    - ...
tabel ter info
- doel: trends begrijpen

test / kenmerk	normaalwaarde	hepatocellulaire necrose: toxisch, ischemisch, AIH	hepatocellulaire necrose: virale hepatitis	hepatocellulaire necrose: alcoholische hepatitis	biliaire obstructie: compleet	biliaire obstructie: partieel	leverinfiltratie
etiologie / voorbeelden		toxisch, ischemisch, auto-immuunhepatitis	virale hepatitis	alcoholische hepatitis	pancreaskopcarcinoom	hilair cholangiocarcinoom, PSC	primaire of gemetastaseerde tumor
AST–ALT	37–41 U/L	50–100×	5–50×	2–5×, meestal < 300 U/L	1–5×	1–5×	1–3×
alkalische fosfatase	40–130 U/L	1–3×	1–3×	1–10×	2–20×	2–10×	1–20×
bilirubine	< 1,1 mg/dL	1–5×	1–30×	1–30×	1–30×	1–5×	1–5×
PT	70–100%	gedaald en niet-responsief op vitamine K	gedaald en niet-responsief op vitamine K	gedaald en niet-responsief op vitamine K	vaak gedaald maar responsief op vitamine K	vaak gedaald maar responsief op vitamine K	vaak normaal
albumine	35–52 g/L	verlaagd bij subacute en chronische leverziekte	verlaagd bij subacute en chronische leverziekte	verlaagd bij subacute en chronische leverziekte	meestal normaal; gedaald bij cirrose	meestal normaal; gedaald bij cirrose	vaak normaal

Technische onderzoeken

echo abdomen
- sterk afhankelijk van operator
CT
- drie fasen
  - a blanc
  - arterieel
  - veneus
MRI
- magnetic resonance cholangio-pancreaticography (MRCP)
  - vervangt volledig diagnostische ERCP
    - nog wel nodig voor interventies
- duurder
- duurt langer
- niet bij pacemaker, kunstklep, defibrillator
leverbiopsie
- percutaan
  - gericht of ongericht
  - echo-geleid
  - 2u zijlig + 2u ruglig
  - contra-indicaties
    - ascites
    - problemen met bloedstolling
      - PT < 50%
      - bepaalde medicatie (aspirine, ...)
      - bloedplaatjes < 50 000
- transjugulair
  - eventueel met portaaldrukmeting
    - hepatic venous pressure gradient (HVPG)
      - = wedged HVP - free HVP
      - indirect
    - in v. hepatica dextra
      - proxy voor v. porta
- transgastrisch of transduodenaal
  - via endoscopische ultrasound (EUS)
portale drukmeting
endoscopie = oesofagogastroduodenoscopie
- opsporen varices, ...
endoscopische ultrasound (EUS)
- fine needle aspiration (FNA) cytology
- fine needle biopsy (FNB)
liver stiffness measurement (LSM)
- = elastografie = fibroscan
- via vibraties
- o.b.v. golfsnelheid
- pro
  - pijnloos
  - niet nuchter
  - ambulant
  - kort: 10-15min
  - herhaalbaar
    - gemakkelijk evolutie in kaart brengen
  - weinig operator dependent
  - vermijden biopsie
- con
  - niet bij ascites
  - moeilijk bij obesitas
  - interferentie
    - dialyse
    - hartfalen
    - inflammatie
  - ziekte-specifieke cut-offs
spleen stiffness measurement (SSM)

5.2 Acute hepatitis

5.2.1 Definitie

acuut: < 6m
fors gestegen transaminasen (AST, ALT)
APO: celnecrose, oedeem, infiltraat door leukocyten
kan overgaan in acuut leverfalen

5.2.2 Algemene klinische aspecten

variabele symptomen
- icterus
  - donkere urine, bleke stoelgang
- koorts
- nausea en braken
- buikpijn rechts
- gewrichtspijn
- uitslag ("hives")
- hoofdpijn
- vermoeidheid
- eetlust-

5.2.3 Algemene biochemische kenmerken

leverpanel
- zie tabel
- hepatocellulaire necrose
indeling

	mild	ernstig	acuut leverfalen
icterus	nee	ja	?
AST/ALT	↑	↑	?
PT	normaal	normaal/licht ↓	<50%
encefalopathie	nee	nee	ja

5.2.4 Oorzaken

oorzaak	acuut	chronisch
toxisch (incl. DILI)	frequent	—
infectieus – viraal	frequent	frequent
infectieus – niet-viraal	matig	—
vasculogeen	(matig)	zeldzaam
inflammatoir	(zeldzaam)	matig
metabool	(zeldzaam)	zeldzaam
cholestatisch	—	matig
steatotisch	—	frequent

5.2.5 Specifieke vormen

5.2.5.1 Infectieus - hepatotrope virale hepatitis

kenmerk	hepatitis A	hepatitis B	hepatitis C	hepatitis D	hepatitis E
transmissie	fecaal-oraal; direct contact	lichaamsvochten; SOA; besmet bloed; injecties; verticale transmissie	lichaamsvochten; SOA; besmet bloed; injecties; verticale transmissie	lichaamsvochten; SOA; besmet bloed; injecties; verticale transmissie; enkel bij HBV-infectie	fecaal-oraal; direct contact
incubatieduur	2–6 w	2–6 m	2 w–6 m	1–2 m	2–6 w
chroniciteit	nee	• 90% bij primo-infectie als kind • 2–6% bij primo-infectie als volwassene	50%	80%	nee, tenzij immuungecompromitteerd
preventie/vaccinatie	• Havrix: 0 en 6 m • Twinrix: 0, 1 en 6 m	• Engerix: 0, 1 en 6 m • Twinrix: 0, 1 en 6 m	geen vaccin	vaccinatie tegen HBV beschermt ook tegen HDV	geen vaccin

kenmerk	hepatitis A	hepatitis B	hepatitis C	hepatitis E
transmissie	• fecaal-oraal • direct contact	• lichaamsvochten • SOA • besmet bloed • injecties • verticaal	idem HBV	idem HAV
incubatieduur	2–6 w	2–6 m	2 w–6 m	idem HAV
chroniciteit	nee	• 90% bij primo-infectie als kind • 2–6% als volwassene	50%	nee, tenzij immuungecompromitteerd
vaccin	• Havrix: 0 en 6 m • Twinrix: 0, 1 en 6 m	• Engerix: 0, 1 en 6 m • Twinrix: 0, 1 en 6 m	-	-

Hepatitis A (HAV)

nooit chronisch
"het geel"
meest besmettelijk van acute hepatotrope viridae
- community outbreaks
symptomen
- ~= gastro-enteritis met hepatatis en icterus (~75% patienten)
- kinderen: vaak subklinisch
detecteerbaar in
- stoelgang
- speeksel
- serum
diagnose
- HepA-IgM: acuut (12m detecteerbaar)
- HepA-IgG: doorgemaakt (of gevaccineerd)
- echo abdomen om andere oorzaken uit te sluiten
bijzondere klinische vormen
- fulminante hepatitis
  - ziekenhuisopname
  - bijna altijd volledig herstel
- relapsing hepatitis A
  - 30-90d na eerste infectie
  - finaal volledig herstel
- extrahepatisch
  - trigger voor andere ziekten
behandeling
- lichte maaltijden
- geen antivirale therapie
- hygiene
- gezin: actieve immunisatie = vaccinatie
- rapporteringsplicht

⦿ Hepatitis B (HBV)

dsDNA virus (rest is ssRNA)
transmissie
- zie tabel
- verticale transmissie: 90% kans tijdens bevalling indien moeder positief
- in lichaamsvochten
  - vooral wondvocht, serum, bloed
meest besmettelijke van chronische hepatotrope viridae
prikaccident: kans op besmetting
- HIV: 0.3%
- HCV: 3%
- HBV: 30%

outcome	neonati, %	kinderen (<5 j), %	volwassenen, %
chronische drager	90	20	< 5
immuniteit	10	80	> 95
symptomatisch	−	+	+++

verloop
- volwassenen: typisch volledig herstel
- kinderen en immunocompromised: kans op chronische infectie
epidemiologie
- HBsAg positief
  - laag (< 2%) in W-EU, N-Amerika, Scandinavie, Oceanie
  - hoog (10-15%) in Azie en Afrika
pathofysiologie
- antigenen (Ag)
  - HBsAg: surface
    - eerste test
  - HBcAg: core
  - HBeAg: envelope
verloop (volwassenen)
- 2/3 asymptomatisch
- 1/3 ernstig ziek
  - lange incubatietijd (zie tabel)
  - pre-icterische fase (max 1w)
  - icterische fase (1-2w)
  - herstel of fulminante hepatitis
vaccin o.b.v. HBsAg
- eenmaal anti-HBsAb boven bepaalde threshold: levenslang, nooit meer booster nodig
diagnose
- bloed: lever panel
- serologie
  - HBsAg
    - positief: altijd probleem
  - HBeAg
  - anti-HBcAb
    - enkel voor datering
      - IgM: recent
      - IgG: chronisch
  - anti-HBsAb: herstelfase

marker	afkorting	betekenis
hepatitis B surface antigen	HBsAg	vroegste marker van infectie; bij > 6 m positief: chronische infectie
hepatitis B surface antistof	HBsAb	marker van immuniteit; levenslang bij > 10 IU/mL; verschijnt na 1–4 m
hepatitis B core antistof	HBcAb	marker van huidige of vroegere blootstelling aan HBV
hepatitis B core IgM	HBcAb-IgM	marker van recente blootstelling aan HBV
hepatitis B e-antigen	HBeAg	marker van actieve replicatie; lager bij patiënten met een precore-mutatie
hepatitis B e-antistof	HBeAb	seroconversie vanuit HBeAg-positiviteit; wijst relatief op herstel en verminderde besmettelijkheid
hepatitis B DNA	HBV-DNA	index voor actieve virale replicatie

scenario	HBsAg	anti-HBs	IgM-anti-HBc	IgG-anti-HBc	HBeAg	anti-HBe	HBV-DNA	ALT
HBV-naïef	0	0	0	0	0	0	0	normaal
HBV-vaccinatie (immuniteit)	0	+	0	0	0	0	0	normaal
acute hepatitis B	+	0	+	−/+	+	0	+++	verhoogd
herstel van hepatitis B (immuniteit)	0	+	0	+	0	+	0	normaal
chronische hepatitis B-infectie
chronische hepatitis B

behandeling
- bij immuuncompetente volwassene
  - opvolgen
  - standaard geen anti-virale therapie
    - wel indien PT < 50% en fulminante of icterische hepatitis
      - aanhouden tot HBsAg klaring en HBsAb vorming
  - lever transplantatie bij acuut leverfalen (ALF)
preventie en post-exposure profylaxis (PIP)
- vaccinatie (Engerix of Twinrix)
  - als HBsAb > 10 IU/L 3m na laatste vaccinatie
    - levenslange bescherming, ook als titer achteraf onder 10 gaat
  - bij twijfel: booster (Engerix)
- verticale transmissie bij bevalling
  - zowel vaginaal als na keizersnede
  - vruchtwaterpunctie vermijden
  - moeder
    - pre-emptieve antivirale therapie
  - neonaat
    - immunisatie binnen 24u
      - actief: vaccin
      - passief: immunoglobulines (HBIG)
    - daarna vaccinatieschema verder afwerken
- na seksueel contact of bij prikaccident

status van de blootgestelde persoon	bron HBsAg+	bron HBsAg−	bron onbekend
niet gevaccineerd	HBIG + vaccin	vaccin	vaccin
HBsAb ≥ 10 U/L	—	—	—
HBsAb < 10 U/L	HBIG + booster	—	HBV-booster
non-responder	HBIG	—	HBIG

Hepatitis C (HCV)

sinds 1989 bekend
epidemiologie
- Egypte
  - iatrogeen: naald hergebruik bij vaccinatiecampagnes
- Turkije
  - idem (leger)
- Oekraine
transmissie
- bloed
  - transfusie (vroeger)
  - injectie
  - tattoo / piercing
  - verticaal
  - SOA
  - iatrogeen
  - cryptogeen: onbekende oorzaak (10-20%)
    - herbruik scheermesjes bij barber
kliniek
- aspecifiek
verloop
- bijna nooit fulminant
- 15% spontaan herstel
- 85% naar chronische hepatitis C
diagnose
- screening via serologie: HCV antistof (Ab)
  - merker van contact
    - negatief: geen infectie
    - positief: mogelijke infectie
  - niet protectief zoals bij B
- bevestiging via PCR: HCV RNA
  - enkel indien eerste test positief
  - negatief: spontaan hersteld
  - postief: acute hepatitis C
behandeling
- acuut: zelden tot nooit behandelen
- chronisch (6m+): altijd met direct antiviral agents (DAAs)

⊘ Hepatitis D/delta (HDV)

enkel samen met HBV
- HBsAg nodig
indeling
- co-infectie: B + D
- superinfectie: eerst B, daarna D
  - ernstiger verloop
diagnose
- screening via serologie: HDV antistof (Ab)
  - merker van infectie
  - niet protectief zoals bij B
  - cf. HBcAb-IgM/IgG
- bevestiging via PCR: HDV RNA
  - merker van actieve infectie
  - enkel indien eerste test positief
preventie en behandeling: zie B

Hepatitis E (HEV)

transmissie
- faeco-oraal
  - besmet water
  - zoonose (via dieren)
- direct contact
(8 genotypes)
verloop
- immunocompetent: nooit chronisch
  - anders wel mogelijk
diagnose
- serologie: HEV IgM, IgG
- PCR: HEV RNA
behandeling
- cf. A
geen vaccinatie

5.2.5.2 ⊘ Infectieus - niet-hepatotrope virale hepatitis

herpesviridae
- HSV
- VZV
- CMV
- EBV
Coxsackie
adeno
gele koorts (YFV)
- familie: hemorrhagic fever (Ebola, Dengue, Marburg)
- vaccin
  - levend (afgezwakt) virus
  - enkel voor immunocompetente patienten
  - niet bij zwangeren
COVID

5.2.5.3 ⊘ Infectieus - niet-virale hepatitis

zie cursus infectieziekten
- zoonose
  - Brucella: Brucellose
    - beroepsziekte: veearts, verdelgers, ...
    - aspecifieke klachten
    - diagnose: kweek op speciale bodem
    - behandeling: AB
  - Coxiella Burnetti (Q-fever)
    - aspecifieke klachten
    - behandeling: AB
  - Leptospirosis
    - leptospirosis ictero-hemorrhagica = ziekte van Weil
    - via urine knaagdieren
    - beroepsziekte: rioolwerkers, boeren, waterrecreatie
    - besmetting via wondje of via oog
    - diagnose: serologie
    - behandeling: AB + supportief
- SOA
- amoeben
- tropische ziekten

5.2.5.4 Toxisch leverlijden

kruiden
voedingssupplementen
homeopathie
paddestoelen
medicatie
alcohol
drugs

Drug induced liver injury (DILI)

https://livertox.nih.gov
anti-epileptica
AB
NSAIDs
- antiflogistisch = anti-inflammatory = ontstekingsremmend
paracetamol
- guidelines voor gezonde volwassenen
  - max 4g/d
  - overdosis vanaf 10g/d
verwerking
- fase 1 (cytochroom P450)
  - oxidatie
  - reductie
  - hydrolyse
  - hydratatie
  - dehalogenatie
- fase 2: oplosbaar maken
  - ...
- fase 3: eliminatie
risicofactoren
- metabolisme
  - leeftijd
  - ...
- genetisch
  - geslacht
  - comorbiditeiten
  - CYP450 polymorfismen
  - ...
- drugs
  - drug-drug interactions
  - dosis
  - lipofiliteit
- omgeving
  - alcoholgebruik
vormen: zie tabel
- intrinsiek
  - voorspelbaar
  - overdosis
- idiosyncratisch
  - onvoorspelbaar
  - correcte dosis

kenmerk	intrinsiek	idiosyncratisch
voorspelbaar	ja	nee
risico	voor iedereen	voor vatbare patiënten
dosis	overdosis	therapeutische dosis
mechanisme	cumulatieve dosistoxiciteit	immuno-allergisch, bijvoorbeeld eosinofilie en rash; of metabool
reactie	stereotiep toxidroom	variabel in latentie, verloop en evolutie
latentieperiode	binnen uren na inname	meestal < 6 w, variabel
aantasting van andere organen	frequent	zelden
type DILI	meestal hepatocellulair	meestal cholestatisch
voorbeeld	paracetamol	amoxicilline-clavulaanzuur; diclofenac; azitromycine; minocycline; nitrofurantoïne

R-score =
- ALP = alkalische fosfatase

type	levertestprofiel	prognose	voorbeeld
hepatocellulair	R-waarde ≥ 5	ernstig	paracetamol; amoxicilline-clavulaanzuur bij jongere patiënt
cholestatisch	R-waarde ≤ 2	evolutie eerder naar chronisch	amoxicilline-clavulaanzuur bij oudere patiënt; oestrogenen
gemengd	R-waarde > 2 en < 5	evolutie eerder naar chronisch	NSAID’s

diagnose
- (hetero-)anamnese
- context
- klinisch beeld
- toxidroom: verzameling symptomen bij intoxicatie
- toxico-screening
- soms leverbiopsie
prognose
- meestal gunstig na stop drug inname
- recuperatie kan maanden duren
- Hy's rule: 10% mortaliteit bij icterus + DILI ( $R > 5$ )
behandeling
- herkennen DILI
- stop medicatie
- antidotum
- monitoring
  - klinisch tegen encephalopathie
  - biochemisch tegen PT
- worst case: transplantatie
voorbeeld: paracetamol intoxicatie
- Engels: acetaminophen
- zonder voorschrift beschikbaar
- vanaf 7.5 - 10g/d
- vaak bij suicide
- farmacologie (details niet belangrijk)
  - paracetamol -> NAPQI (a.h.v. CYP450)
    - toxisch
  - NAPQI -> niet-toxisch afbraakproduct a.h.v. glutathione (GSH)
- verloop: zie tabel
- bevorderende (risico)factoren: geeft al problemen bij normale dosis
  - malnutratie
  - bejaarden
  - chronisch alcoholgebruik
    - meer CYP450, dus meer NAPQI
- remmende factoren
  - acuut alcohol
    - CYP450 inhibitie
- behandeling
  - antidotum: Lysomucil® = N-acetylcysteine (NAC)
    - voorloper glutathione
  - transplantatie

stadium	tijd tot begin	klinische kenmerken	laboratoriumafwijkingen	fase
I	< 24 u	misselijkheid, braken, malaise, zweten	normale levertesten; zelden metabole acidose bij massale overdosering	lag phase
II	24–36 u	pijn/drukpijn in rechter bovenbuik	AST ↑, piek rond 72 u	latent phase: GSH nog niet uitgeput; NAPQI begint te accumuleren
III	72–96 u	icterus, hepatische encefalopathie, coagulopathie, multiorgaanfalen	AST/ALT ↑↑, PT ↑, bilirubine ↑, glucose ↓, lactaat ↑, fosfaat ↓, pH ↓	acceleration phase: GSH uitgeput; NAPQI volledig geaccumuleerd
IV	> 5 d	herstel	normalisatie van levertesten	recovery phase

5.2.5.9 Complicatie: acuut leverfalen

medische urgentie
definitie
- acuut: duur < 6m
- hepatitische encephalopathie (HE)
  - risico op inklemming
- PT < 50% of INR > 1.5
- geen voorafbestaand leverlijden
leverfalen
- critical mass hypothesis
  - weinig problemen zolang 33+% levermassa intact
- chronisch: langzame aftakeling over jaren
- acuut: plotse aftakeling tot onder 33%
oorzaken
- cf. oorzaken hepatitis
  - viraal
  - DILI
  - ...
- i.f.v. geografie
indeling

kenmerk	hyperacuut	acuut	subacuut
tijd van geelzucht tot (HE)	0–1 w	1–4 w	4–12 w
ernst PT-daling	+++	++	+
ernst geelzucht (bilirubine)	+	++	+++
graad van intracraniële overdruk	++	++	+/−
kans op overleving zonder transplantatie	goed	matig	slecht
typisch voorbeeld	paracetamol; HAV; HEV	HBV	niet-paracetamol-DILI

⊘ Aanpak

opname ICU
monitoring
vocht
glucose IV
- behandeling hypoglycemie
- bij gebrek aan gluconeogenese
medicatie / antidotum
- HBV: antivirale middelen
- paracetamol: NAC
- auto-immuun: steroiden
orgaan ondersteuning (ventilatie, dialyse, ...)
infectie preventie
HE opvolgen
- graad 1-4
plasmaferese
- cytokinestorm onderdrukken
urgente levertransplantatie (King's college criteria)
- onder 33% grens
  - soms toch nog herstel mogelijk
  - match met criteria
    - irreversiebel leverfalen
    - 90% mortaliteit binnen 14d, dus zeker transplantatie nodig

5.3 Chronische hepatitis

5.3.1 Definitie

6m+
kan evolueren naar fibrose en cirrose
silent killer
- weinig symptomen
- screening nodig

5.3.2 Hoe schade evalueren

leverpanel
- cf. supra
  - lektesten
  - cholestase
  - leverfunctie
  - serologie
  - PCR
- screening: serum fibrose merkers
  - APRI
  - FIB-4 test
    - leeftijd
    - AST
    - ALT
    - aantal bloedplaatjes
niet-invasieve beeldvorming
- echo
fibroscan
leverbiopsie

5.3.3 Klinische aspecten

vaak asymptomatisch
aspecifiek

5.3.4 Oorzaken

5.3.5.1 Infectieus - viraal

frequent

Hepatitis A (HAV)

enkel acuut

⦿ Hepatitis B (HBV)

grote lijnen van acute hepatitis B blijven gelden
risico's
- scarring
- cirrose (20-30% lifetime risk)
- leverfalen (5% in 20j)
- kanker: HCC (10-25% lifetime risk)
diagnose
- inputs
  - ABsAg
  - ALT
  - HBV-DNA
- LLOD = lower level of detection

recente terminologie	alternatieve naam	vroegere terminologie	HBsAg	fibrose	inflammatoir infiltraat	besmettelijkheid
HBeAg⊕ chronic infection	immune tolerance	carrier met hoge replicatie	+++++	minimaal	afwezig	+++
HBeAg⊕ chronic hepatitis	immunoactive	immunoactief	++++	variabel/progressief	hoog	?
HBeAg⊖ chronic infection	immune control	carrier met lage replicatie	+	variabel/progressief	afwezig/matig	0
HBeAg⊖ chronic hepatitis	immune escape	reactivatie	++	matig–ernstig	matig	+
functional cure			−	variabel	afwezig	0

scenario	HBsAg	anti-HBs	IgM-anti-HBc	IgG-anti-HBc	HBeAg	anti-HBe	HBV-DNA	ALT
HBV-naïef	0	0	0	0	0	0	0	normaal
HBV-vaccinatie (immuniteit)	0	+	0	0	0	0	0	normaal
acute hepatitis B	+	0	+	−/+	+	0	+++	verhoogd
herstel van hepatitis B (immuniteit)	0	+	0	+	0	+	0	normaal
chronische (eAg+/eAg−) hepatitis B-infectie	+ > 6 m	0	0	+	+/−	−/+	+++/+	normaal
chronische (eAg+/eAg−) hepatitis B	+ > 6 m	0	0	+	+/−	−/+	+++/++	verhoogd

behandeling
- infectie fases: niet
- hepatitis fases: wel
  - antivirale therapie
    - levenslang, dagelijks
      - belang van compliantie
    - aanhouden tot HBsAg klaring (en HBsAb vorming)
      - vs levenslang?
    - geneesmiddelen
      - Lamivudine (oud, veel resistentie)
      - Entecavir
      - Tenofovir (veilig in zwangerschap)
      - niet: ~~interferon~~
        
        immunostimulatie
    - doel
      - stop progressieve fibrose
      - stop evolutie naar cirrose
      - HCC risico verlagen
      - besmettelijkheid/transmissie verlagen
chemoprofylaxe bij starten immunosuppressiva
- o.a. bij chemotherapie, IBD behandeling met biologicals, ...
- risico op reactivatie
  - vooral bij stopzetten behandeling
- check voor zo'n behandeling steeds virale serologie
- preventief antivirale middelen toedienen
- wie
  - in immune tolerance fase
  - in immune control fase
  - HBcAb positief
    - marker van huidige of vroegere blootstelling aan HBV

Hepatitis C (HCV)

risico's
- scarring (60-70% in 20j)
- cirrose (10-20% lifetime risk)
- leverfalen (5% in 20j)
- kanker: HCC (7% lifetime risk)
vaak asymptomatisch
behandeling
- direct antiviral agents (DAAs)
  - oraal
  - 95% kans op eradicatie
  - geen levenslange medicatie nodig (cf. HBV)

⊘ Hepatitis D (HDV)

in kapsel HBV

⊘ Hepatitis E (HEV)

enkel chronisch bij immunosuppressie
behandeling
- verminderde suppressie
- antivirale therapie

5.3.5.2 Inflammatoir: Autoimmuun Hepatitis (AIH)

"heredity loads the canon, environment pulls the trigger"
vrouw 3:1 man
stereotype patient: twee pieken
- vrouw 10-20j
- vrouw 45-70j
verloop
- asymptomatisch (25%)
  - chronische gestoorde levertesten (LFTs)
- acute hepatitis (30-45%)
  - asthenie
  - malaise
  - arthralgieen
  - amenorrhee
  - RUQ gevoeligheid
  - 30% naar cirrose
- fulminante hepatitis (25%): icterus
- acuut leverfalen (5%)
associatie met andere autoimmuun ziekten
diagnose
- necrose o.b.v. AST, ALT: tot 50-100x ULN
- serologie: positieve auto-antistoffen
  - anti-nucleaire factor (ANF)
  - anti-smooth muscle actin (ASMA)
  - anti-liver kidney microsome (LKM)
- IgG > 1.5 ULN
- leverbiopsie nodig
  - niet-invasief geeft onvoldoende bevestiging
  - hoeveelheid schade inschatten
  - belangrijk voor therapie
historisch: type I vs type II
behandeling
- doel
  - bij fulminante hepatitis: preventie acuut leverfalen
  - bij chronische hepatitis: preventie van fibrose/cirrose
  - bij cirrose: preventie decompensatie
- voor start behandeling
  - screening op hepatotrope viridae
  - vaccinatie status checken
  - screening osteoporose
    - eventueel vitamine D and calcium supplement
  - check bloeddruk, gewicht, glycemie
- levenslange immunosuppressieve therapie
  - aanvalsbehandeling: corticosteroiden
    - methylprednisolone (Medrol) 32mg/d
    - budesonide
      - 70-80% naar lever
      - minder systeem nevenwekingen
      - contra-indicatie: cirrose
        
        lever shunting
    - anti-inflammatie
    - tapering over maanden
    - bijwerkingen: Cushing syndrome
      - moon face
      - buffalo hump
      - striae
      - gewichtstoename
      - osteoporose
      - kataract
      - diabetes
      - hypertensie
  - onderhoud: azathioprine (Imuran, 1mg/kg)
    - levenslang
    - werkt pas na enkele maanden
- levertransplantatie (indien nodig)

5.3.5.3 Cholestatische syndromen

cholestase = stase van gal
- verstoring in vorming en/of stroom van gal
- ophoping galcomponenten
  - galzuren
  - bilirubine
- indeling
  - intra-hepatisch
    - galcanaliculus
      - acute hepatitis
      - toxisch
      - cirrose
      - zwangerschap (ICP)
      - (genetisch: PFIC, BRIC)
    - galductuli
      - PBC
      - PSC
      - IgG4
      - rejectie
      - geneesmiddelen
  - extra-hepatisch
    - middelgrote galwegen
      - PSC
      - IgG4
      - maligniteit
      - billiaire atresia
      - hilaire lymfeklieren
      - metastasen
    - grote galwegen
      - choledocholithiase (CDL)
      - periampullaire tumor: 4 soorten
      - inflammatoire strictuur
      - PSC
      - IgG4
  - acuut vs chronisch
    - acuut: obstructie grote galwegen
      - pijnlijk: choledocholithiase (CDL)
      - pijnloos: maligniteit
      - ALT + en bilirubine +
    - chronisch: intra > extrahepatisch
      - AF+ en GGT+
      - subobstructief
      - malabsorptie vet
        
        cave: vetoplosbare vitamines (A, D, E, K)
        
        steatorree
        
        bleke, "stopverf" stoelgang
      - jeuk
      - icterus bij volledige obstructie
biochemische merkers
- GGT+
- AF+
- (galzuren in bloed)
  - duur
hyperbilirubinemie: > 1 mg%
- icterus = jaundice: > 2-2.5 mg%
- geconjugeerd: donkere urine, bleke stoelgang
- ongeconjugeerd: normale urine en stoelgang
- geeft vaak jeuk
cholestatische icterus = cholestase + hyperbilirubinemie
- pathologische/histologische term
xanthelasma
- cholesterol/vet ophoping rond ogen
- link met cholestatische aandoeningen

Primaire Biliaire Cholangitis (PBC)

vrouw 9:1 man
- 50-70j
- 1:1000 vrouwen boven 40j
oude naam: Primaire Billiaire Cirrose (PBC)
- nu eerder gedetecteerd
primair: oorzaak onbekend, auto-immuun
granulomateuze destructie van interlobulaire galwegen
- progressief
- niet-suppuratief = niet-veretterend
beschadiging cholangiocyten
- verlies "bicarbonate umbrella"
- lekken galzuren
  - fibrose, cirrose
gevolgen
- icterus
- xanthelasma
- pruritus = jeuk (door galzouten)
diagnose
- anti-mitochondriale antistoffen
  - 95% positief
- IgM
- fibroscan
- leverbiopsie: meestal niet nodig
kliniek
- vroeg
  - ernstige vermoeidheid
  - pruritis
  - andere auto-immuun aandoeningen
    - Raynaud disease
    - Sjogren syndrome (droge mond, droge ogen, ...)
- laat
  - icterus
  - RUQ pijn
  - hepatomegalie / splenomegalie
  - ascites
  - ...
behandeling
- doel
  - AF en bilirubine normaliseren
  - QoL verbeteren
  - fibrose / cirrose vermijden
  - bij cirrose: decompensatie vermijden
- symptomatisch behandeling
  - jeuk
    - huid hydrateren
    - geen hete douches
    - verkoelende gels
    - korte nagels
  - medicatie
    - 1e lijn: cholestyramine
      - interacties: gescheiden van andere medicatie innemen
    - 2e - 5e lijn
  - Raynaud / Sjogren
- causale behandeling (levenslang)
  - ursodeoxycholic acid (UDCA, Ursofalk®, Ursochol®)
    - verhoog galvolume
    - anti-inflammatoir
    - immuno-modulerend
  - bezafibrate
  - budesonide (bij opstoten)
- levertransplantatie

Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC)

jonge mannen (met IBD)
- 20-25j
primair: geen andere oorzaak
- onduidelijk
- auto-immuun?
  - vaak combinatie met IBD
    - "homing lymphocyte theory"
- DDX Secundaire SC
(fibro-)sclerose: verlittekening
- "treurwilg"
cholangitis: inflammatie van galwegen
- grotere intra- en/of extra-hepatische galwegen
symptomen
- jeuk
- vermoeidheid
diagnose
- serologie
  - P-ANCA (2/3 positief)
- MRCP (= galweg MRI)
  - multifocale galweg stricturen
  - dilatatie
- fibroscan
  - schade inschatten
  - monitoring
- (leverbiopsie)
complicaties
- secundaire biliaire cirrose
- cholangiocarcinoma (15-20% lifetime risk)
  - 50% diagnose 2j na diagnose PSC
  - screening: jaarlijke MRI + tumormerker CA19.9
  - slechte prognose
- relevante stricturen
- acute bacteriele cholangitis
  - medische urgentie
  - hoog risico op sepsis of septische shock
  - Charcot triade
    - koorts + icterus + RUQ pijn
    - cholangitis tot tegendeel bewezen
- colon carcinoom (bij PSC-IBD)
  - 20-30% lifetime risk
  - regelmatige screening: coloscopie
- cholelithiase
- refractaire hepatogene pruritus
prognose
- heel variabel, heterogeen
- soms asymptomatisch, soms veel complicaties
- transplantvrije overleving: 12-20j
  - 40% sterfte door carcinoom
behandeling
- symptoom controle
  - ~= PBC
- causale behandeling (levenslang)
  - ~= PBC
  - niet: immunosuppressiva of corticosteroiden
    - werkt niet
- complicatie behandeling
  - opheffen strictuur
    - stent of ballon dilatatie via ERCP
- levertransplantatie
  - indicaties
    - gedecompenseerde cirrose
    - refractaire hepatogene pruritus
    - recurrente bacteriele cholangitis
      - zelfs zonder fibrose
    - niet: cholangiocarcinoom (CCA)
      - te agressief verloop
- opvolging
  - jaarlijks
    - klinsiche evaluatie (incl. QoL)
    - leverpanel + CA19.9
    - MRCP
    - colonoscopie
    - fibroscan
  - elke 5j
    - bot densiteit

⊘ IgG4 geassocieerde cholangitis

zeldzaam
typisch man, 50j+
lijkt op PSC
systeemaandoening
- veel andere organen
behandeling: corticosteroiden

5.3.5.4 ⊘ Overlapsyndroom

AIH + PBC
PSC + AIH
IgG4 + AIH

5.3.5.5 Metabole leverziekten: congenitale stapelingsziekten

Hemochromatose (ijzerstapeling)

hemo: bloed
chroma: geeft bruine huid
ijzerstapeling
- opname (voeding) > verlies (zweten, huidcellen, GI)
- uit zich op latere leeftijd (40j+)
- man > vrouw (wegens menses)
soorten
- primair
  - erfelijk (HFE gen)
    - vooral in Noord-West EU
    - screening 1e graad verwanten
      - vanaf 18j
      - bloedname nuchter
- secundair
  - na transfusies
hepcidine: regulatie (zie hematologie)
symptomen (indien verder gevorderd)
- libido -
- impotentie
- amenorrhea
- testiculaire atrofie
- gynaecomasty
diagnose
- ferritine: stockage eiwit
  - vrouw: > 200µg/L
  - man: > 300µg/L
  - ook acute fase eiwit
    - geisoleerde hyperferritinemie
      - zonder transferrine stijging
  - ook bij leververvetting
- transferrine: transport eiwit
  - vrouw: > 45%
  - man: > 50%
- genetische test (HFE genotype)
  - homozygoot
- evaluatie lever
  - fibroscan
  - echo (voor HCC)
  - (biopsie)
- evaluatie andere organen
  - ECG / echocardiogram
  - RX hand/knie
  - hormonale analyse
behandeling
- aderlating = flebotomie
  - 500ml bloed -> 250mg ijzer
  - 30g ijzer wegwerken -> 120 sessies nodig
    - wekelijks / maandelijks
  - streefwaarde: ferritine < 50
  - daarna jaarlijks
- (medicatie: ijzerchelatoren)
- (dialyse)
- toekomst: hepcedine mimeticum

Morbus Wilson (koperstapeling)

hepatico-lenticulaire degeneratie
vaak 20-30j
erfelijk: mutatie in ATP7B gen
- screening 1e graad verwanten
symptomen (eerder OF dan EN)
- lever (soms omkeerbaar)
  - acute hepatitis
- hersenen (onomkeerbare schade)
  - basale ganglia
    - bewegingsproblemen (cf. Parkinson)
  - cerebral cortex
    - dementie
- nier
- cornea
  - Kayser Fleischer ring
- RBC
  - hemolytische anemie
diagnose
- bloed: laag ceruloplasmin
- koper in urine: 24u collectie
- genetische test (ATP7B mutatie)
- evaluatie lever (cf. supra)
- evaluatie rest
  - hemolyse parameters
  - oog: spleetlamp onderzoek
  - urine sediment
behandeling
- dieet: minder aardappelen, chocolade, noten
- medicatie: koper chelatie
  - excretie via urine

$\alpha_1$ -antitrypsine (A1AT) deficientie

A1AT
- productie in lever
- protease inhibitor
  - aanvalseiwitten "na oorlog" opnieuw afbreken
- acuut fase eiwit
erfelijk: mutatie in serpina gen
- screening 1e graad verwanten
symptomen (op jonge leeftijd)
- longen
  - emfyseem (zoals bij rokers)
  - chronische bronchitis
  - bronchi-ectasis
- lever
  - fout A1AT eiwit stapelt op in hepatocyt
  - steriele inflammatie
    - cirrose
diagnose
- laag A1AT in bloed
- genetische test
- evaluatie lever (cf. supra)
- evaluatie rest
  - longfunctie
  - RX/CT thorax
behandeling
- preventie
  - vaccinatie
  - niet roken
  - pollutie vermijden
  - geen overgewicht
  - ...
- levertransplantatie
- toekomst: enzym replacement therapy

5.3.5.6 Steatotische leverziekten (SLD)

frequent
steatose = leververvetting
- geel
- vergroot
alcoholisch
niet-alcoholisch

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD = NASH)

oude naam: non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH))
silent killer
systeemaandoening
- lever, hart, nieren, pancreas, kanker, ...
definitie
- leversteatose
- geen alcoholgebruik
- 1/5 van metabool syndroom
  - obestias
  - DM
  - hypertensie
  - hypertriglyceridemie
  - hypercholesterolemie
oorzaak: insuline resistentie
evolutie
- steatose
  - 30% wereldbevolking
- steatohepatitis (MASLD)
- fibrose
- cirrose
  - 0.5% wereldbevolking
- HCC
pathologie: Mallory(-Denk) bodies
symptomen
- vaak asymptomatisch
- vage symptomen
diagnose
- gestoorde levertesten
  - ALT: 2-4x ULN
  - AST / ALT < 1
  - GGT
  - geisoleerde hyperferritinemie
- metabool syndroom
  - cholesterol
  - triglyceriden (TG)
  - glycemie
  - HbA1c
- echo: hyperechogene lever
- fibroscan
risico-inschatting op fibrose
- serum fibrose merker: FIB-4 score o.b.v.
  - leeftijd
  - AST en ALT
  - bloedplaatjes
- fibroscan
- biopsie
- echo
behandeling
- levensstijl
- bariatrie
- medicatie
  - GLP-1 agonisten (semaglutide)
    - minder voedsel inname
    - ook minder alcohol inname
- levertransplantatie

⊘ MASLD and increased alcohol intake (MetALD)

hybride vorm MASDL + ALD
slechtere prognose dan MASDL

⦿ Alcohol-associated liver disease (ALD)

Alcohol normen

alcohol by volume (ABV, in %)
eenheden(E)/units = ABV x volume (L)
- 1 unit = 10g pure alcohol = 12.7 mL
  - wat gezonde volwassene in 1u kan verwerken
- bv. stella (250ml, ABV: 5.2%)
  - $5.2 \cdot 0.250L = 1.3$ units
- typisch
  - 1 unit: glas bier (25cL), glas wijn (10cL), aperitief (5cL), shot (3.5cL)
  - 1.7-2.5 units: zwaar bier
norm
- verouderd
  - vrouw: 1E/d, 7E/w
  - man: 2E/d, 14E/w
- WHO
  - max 10E/w en max 4E/d
  - no amount of alcohol consumption is safe for our health

Alcohol use disorder (AUD)

indeling
- alcohol misbruik (abusus)
  - met impact lichamelijk, sociaal en mentaal
  - 6% Belgische populatie
- alcohol verslaving (afhankelijkheid)
  - craving
  - ontwenningsverschijnselen
hoe meten
- zie tabel
- haar: gebruikt in gerechtelijke geneeskunde

staal	merker	detecteerbaar tot
bloed	ethanol	tot 6 u na inname
bloed	phosphatidylethanol (PEth)	tot ± 4 w
speeksel	ethanol	12–24 u
adem	ethanol	12–24 u
urine	ethanol	24–72 u
urine	ethylglucuronide (EtG)
haar	ethylglucuronide (EtG)	maanden, afhankelijk van haarlengte
haarfollikel	alcoholgerelateerde merkers	tot ± 90 d

questionnaires
- alcohol use disorder indication test (AUDIT-C)
  - misbruik: min 3-4/12
  - afhankelijkheid: min 7-10/12
- cut-down, angry, guilty, eye-opener (CAGE)
  - 2/4 positief

Alcoholische steatose

pathofysiologie
- toxische stof: acetaldehyde (cf. NAPQI)
verloop: cf. MASLD
pathologie: Mallory bodies
risicofactoren
- genetica
  - o.a. Aziaten
- roken
- obesitas
- leeftijd: ouder
- geslacht: vrouw (?)
- diabetes
- darmflora
- alcohol consumptiepatroon
symptomen
- asymptomatisch
- RUQ gevoeligheid
- hepato-/splenomegalie
diagnose (cf. MASLD)
- bloed
  - AST+ en ALT+ (2x ULN)
  - AST / ALT > 1.5
  - GGT+
  - geisoleerde hyperferritinemie
- echo
behandeling (reversibel)
- minder drinken

Alcohol withdrawal syndrome

bij abrupt stoppen
oorzaak: hyperexciteerbaarheid zenuwstelsel
- want alcohol "vertraagt hersenen"
symptomen
- agitatie
- tachycardie
- hypertensie
- zweten
- palpitaties
- tremor
- insomnia
- braken
- hallucinaties
- angst
- tonisch-clonisch insult/seizure
indeling
- dervingsdelier
  - binnen 2d
  - met seizures
  - behandeling
    - benzo's
    - anti-epileptica
    - vitamine B1
- alcoholische hallicinosis
  - binnen 4d
  - symptomen
    - seizures
    - hallucinaties
  - behandeling
    - benzo's
    - vitamine B1
- delirium tremens
  - binnen 4d
  - mogelijk fataal
  - symptomen
    - seizures
    - hallucinaties
    - extreme hypertensie
    - tremors
    - disorientatie
  - behandeling
    - benzo's
    - haloperidol
    - vitamine B1
risicofactoren
- withdrawal symptomen in voorgeschiedenis
- zware, lange termijn drinker
- psychiatrische aandoeningen
- 65j+
- zwanger
waarom vitamine B1 (thiamine)?
- vaak slechte voedingstoestand: katabool
  - vitamine tekorten (o.a. B1)
- behandeling: glucose toedienen
  - thiamine deficientie geeft problemen bij glycolyse en Krebs cyclus
  - gevolg: lactaat acidose
  - twee ziektebeelden (COAT RACK)
    - Wernicke's encephalopathie (reversibel)
      - Wernicke triade
        
        geheugenstoornissen
        
        ataxie
        
        oogmotoriek stoornis (ophtalmoplegia)
    - Korsakoff syndroom (irreversibel)
      - Wernicke triade
      - antegrade + retrograde amnesie
      - confabulaties
preventie
- stoppen onder begeleiding
  - psycholoog
  - psychiater
  - AA

Alcoholische steatohepatitis (ASH)

30% zware drinkers
ernstige ASH: 50% mortaliteit binnen 1m
zonder cirrose of "on top of"
- geeft dan acute decompensatie
cytokinestorm
symptomen
- RUQ pijn (niet enkel gevoeligheid)
- icterus
- nausea en braken
- ...
diagnose
- AST, ALT max 200-300
- AST / ALT > 1.5
- GGT+++
- bilirubine+
- INR > 1.5
- hypoalbuminemie
- CRP+
- leukocytose
- thrombocytopenie
- geisoleerde hyperferritinemie
- niet: fibroscan
- biopsie
  - Mallory bodies
  - satellitosis
scores
- Model for End-stage Liver Disease (MELD)
  - creatinine
  - totaal bilirubine
  - INR
- Maddrey Discriminant Function (MDF)
  - PT tijd (in s)
  - totaal bilirubine
indeling o.b.v score
- mild ASH
  - levensstijl
  - medicatie: vitamine B1, benzo, ...
  - alcohol stop ondersteuning
- severe ASH
  - opname
  - methylprednisoline (Medrol) 32mg
    - tegen cytokinestorm
    - veel bijwerkingen (cf. supra)
  - detoxificatie
  - lever transplantatie (zeer uitzonderlijk)

⊘ Specific aetiology SDL

DILI (zie acute hepatitis)
monogenetic diseases
- Wilson, ...
misc.

⊘ Cryptogenic / idiopathic SDL

oorzaak onbekend

5.3.5.7 Vasculogeen

zie 5.6

5.4 Cirrose

samenvatting TIPS
- bij (slokdarm)varices
- bij ascites
- bij vasculaire problemen
  - Budd-Chiari
  - ...

5.4.1 Definitie en cirrogenese

Definitie

veel meer dan enkel fibrose
macroscopisch
- knobbelige, verschrompelde lever
microscopisch
- 4 elementen
  - celdood hepatocyten
  - evolutieve, septale fibrose: verkaveling
  - vasculaire remodellering
    - verminderde vertakking/arborisatie
    - shuntering (bypass)
      - intra-hepatisch: porto-centraal
      - extra-hepatisch: porto-systemisch
    - grote impact op functioneren lever
  - eindige regeneratie capaciteit

Cirrogenese

normaal > hepatitis > fibrose > cirrose
scenario 1: progressieve achteruitgang over 10-20j
scenario 2: chronisch + acute hit (infectie, DILI, ...)

5.4.2 Oorzaken

eindstadium van elke chronische leveraandoening (zie deel 3)

5.4.3 Natuurlijk verloop

cirrose in gecompenseerd stadium
- asymptomatisch
- silent killer
- 50% decompenseert binnen 10j
- overweeg transplantatie
gedecompenseerde cirrose
- onstaan complicaties
  - ascites
  - varices bloeding
  - encephalopatische icterus
  - herhaalde bacteriele infecties
    - kans x4
    - door uitval immunologische functie lever
- overleving: 1.5j
- onomkeerbaar
dood

5.4.3 Prognose & scores

voorspelling decompensatie
- clinically significant portal hypertension (CSPH)
  - beste biomerker: hepatic venous pressure gradient (HVPG) >= 10 mmHg
    - moeilijk toepasbaar
  - alternatieven
    - EUS-PPG: invasieve echo
    - LSM + SSM: niet-invasieve lever/milt stijfheid meting (toekomst)
      - cf. FibroScan
scores
- MELD score (zie ALD/ASH)
  - 3 kwantitatieve parameters
    - creatinine
    - totaal bilirubine
    - INR
  - gebruikt voor
    - ALD
    - prognose cirrose
    - transplantatie
      - sickest patient first
- Child-Pugh (CP) = Child-Turcotte-Pugh (CTP) score
  - 5 parameters
    - 3 kwantitatief
    - 2 kwalitatief
  - score
    - per parameter: 1-3
    - totaal: 5-15

parameter	1 punt	2 punten	3 punten
bilirubine (mg%)	< 2	2–3	> 3
PT (%)	> 60	40–60	< 40
albumine (g/dL)	> 3,5	2,8–3,5	< 2,8
ascites	mild (graad 1, enkel op echo)	matig (graad 2)	ernstig (graad 3)
hepatische encefalopathie	geen	mild–matig (graad 1–2)	ernstig (graad 3–4)

totaal	klasse	leverstatus	1-jaarsoverleving
5–6	A	gecompenseerd	100%
7–9	B	gedecompenseerd	80%
10–15	C	gedecompenseerd	45%

5.4.4 Cirrose “(h)erkennen”

kliniek
- HE
  - suf, verward
- icterus
  - jeuk, krabletsels
- foetur hepaticus: ammoniakgeur
- splenomegalie
- hepatomegalie
- caput medusae
- spider naevi
- ascites
- gynaecomastie
- testis atrofie
- sarcopenie
- spontane hematomen
technische onderzoeken
- leverpanel
  - albumine -
  - PT -
  - gestoorde transaminasen (AST, ALT)
  - bilirubine +
  - ammoniak +
  - hypersplenisme: trombopenie - anemie - leukopenie
  - hyper IgG
  - FIB-4 fibrosemerker
- beeldvorming
  - echo
    - tekens
      - verschrompelde, kleine lever
      - splenomegalie
      - ascites
      - veneuze collateralen
    - enkel sensitief voor gevorderde cirrose
- biopsie
  - niet bij iedereen
    - etiologie reeds duidelijk?
    - alternatieve diagnose beschikbaar?
  - wel bij
    - etiologie onduidelijk
    - stadiering nodig (vroeger)
      - nu vervangen door fibroscan
    - onverwachte decompensatie
    - AIH
    - A1AT deficientie
  - modaliteiten
    - percutaan
      - enkel indien gecompenseerd?
    - echo-endoscopisch geleid
      - beide
    - transjugulair
      - bij decompensatie (gezien stollingsstoornissen)
- elastografie / fibroscan
  - hoge score: gegarandeerd portaalhypertensie (CSPH)
  - probleem: grens fibrose vs gecompenseerde cirrose?
    - cirrose: histologische definitie (verouderd)
  - oplossing: compensated advanced chronic liver disease (cACLD)
    - nieuwe term voor cirrose

5.4.5 Algemene aanpak cirrose

oorzaak zoeken
preventie en screening
- vaccinatie
- HCC echo
- elke 6m consultatie
lever transplantatie

5.4.6 ⦿ Complicaties gerelateerd tot portale hypertensie (PH)

vormen
- (niet te verwarren met icterus indeling)
- post-hepatisch = hepatic venous outflow obstruction (HVOO)
  - via vv. hepaticae
    - hartfalen = congestieve hepatopathie
    - pericarditis constrictiva (pantserhart)
    - pulmonale hypertensie
    - Budd-Chiari
      - trombose in venen
- hepatisch
  - pre-sinusoidaal
    - vroege PBC, ...
  - sinusoidaal
    - cirrose (90% van alle PH)
    - infiltratieve ziekten
  - post-sinusoidaal
    - sinusoidal obstruction syndrome (SOS)
      - zie 5.6
- pre-hepatisch
  - trombose van v. portae, v. lienalis
  - "linkszijdige portaalhypertensie"
    - trombofilie-related (70%)
      - congenitaal
      - verworven
    - idiopathisch (30%)
pathofysiologie
- bloedstroom $Q$
- vaatweerstand in lever $R$ stijgt
- portale druk stijgt (wet van Ohm)
  - sfincters open
  - geeft verlaagde arteriolaire druk
- portale instroom stijgt
- splanchnische arteriolaire weerstand daalt
  - versterkt portale instroom
  - meer en meer bloed naar abdomen
- hart (RA) detecteert hypovolemie
- activatie noradrenaline, vasopressine (ADH), angiotensine II
  - H2O retentie
  - plasma volume expansie
  - hyperdynamische circulatie

⦿ Slokdarmvarices

symptomen
- hematemesis: bloedbraken
- melena: zwarte stoelgang
  - check via PPA bij comateuze patienten
mortaliteit: 20% binnen 6w

Behandeling

urgentie, dus ABCDE
korte anamnese + klinisch onderzoek (H&P)
labo
- complet formule
- PT, PTT, INR
- bloedgroep, bloed bestellen + kruisen
medicatie
- breed spectrum AB
- vasoconstrictie
  - somatostatine (SST)
  - terlipressine
- vitamine K
bloedtransfusie
- restrictief > liberaal
  - pas vanaf Hb < 7
endoscopie
- binnen 12u
- bevestigen varices bloeding of DDX met andere ziekten
- endoscopische bandligatie (EBL)
  - 6 elastiekjes
fallback 1: rescue TIPS
- trans-jugulaire, intra-hepatische portosystemische shunts
- door interventioneel radioloog
- bij urgentie
- hoge mortaliteit
fallback 2: shunt chirurgie
- portocavale shunt
- niet bij urgentie
fallback 3: Sengstaken-Blakemore tamponade sonde
- tijdelijke maatregel

Primaire preventie varicesbloeding bij gecompenseerde cirrose

pre-emptive ("early") TIPS
- Child B met acute bloeding
- Child C ongeacht bloeding
traditioneel paradigma
- doel: preventie varicesbloeding
- o.b.v. endoscopie: geen/kleine/medium-grote varices
- behandeling vanaf medium-groot
  - NSBB
  - EBL (bij intolerantie/CI voor NSBB)
nieuw paradigma (o.a. in UZ Leuven)
- doel: preventie decompensatie
- geen endoscopie, geen EBL
- o.b.v. fibroscan (point of care testing) + bloedplaatjes
- bij CSPH: start niet-selectieve beta blokkers (NSBB, )
  - ongeacht aanwezigheid van varices
  - vasoconstrictie
  - 50% relative risk (RR) reductie

Secundaire preventie varicesbloeding: vermijd herval

anders 70% kans op recidief
optie 1
- EBL: elke 6w tot spataders onder controle
- NSBB
optie 2
- TIPS

Maag(koepel)varices

10-20% portaalhypertensie bloedingen
volumineuzer
hogere morbiditeit en mortaliteit
o.a. bij linkszijdige portaalhypertensie (pre-hepatisch)
behandeling
- endoscopisch: lijm-embolisatie i.p.v. bandligatie
- interventionele radiologie
  - balloon-occluded retrograde transvenous obliteration (BRTO)
    - complex, tijdrovend, expertise nodig
- (heelkunde)

Congestieve gastropathie

eerder chronisch dan acuut bloedverlies
bij ferriprieve anemie
soorten
- PH gastropathie
  - meer proximaal
- gastric antral vascular ectasia (GAVE)
  - meer distaal

⦿ Ascites

abdominale opzetting door vocht
- graad 1-3
oedeem in onderste ledematen
dyspnee
anorexie - malnutritie - sarcopenie
- maag dichtgedrukt
abdominale hernia's
smiling umbilicus
diagnose
- klinisch onderzoek
  - shifting dullness
- echo
- leverpanel (incl. albumine en PT)
- diagnostische paracentesis (!)
  - op contralaterale McBurney punt (links op 1/3 tussen SIAS en umbilicus)
  - totaal eiwit (TE)
  - albumine
    - serum ascites albumine gradient (SAAG)
      - = serum albumine - acites albumune
      - SAAG >= 1.1 g/dL = 11 g/L: portale hypertensie (PH)
        
        TE >= 2.5 g/dL: post-hepatische PH
        
        TE < 2.5 g/dL: (pre-)hepatische PH (incl. cirrose)
      - SAAG < 1.1 g/dL: geen portale hypertensie
        
        TE >= 2.5 g/dL
        
        pancreatic ascites
        
        diagnose: ascites amylase +
        
        peritoneal carcinomatosis
        
        ovarium, colorectaal, pancreas, ...
        
        diagnose: cytologie
        
        peritoneal tuberculosis
        
        zeldzaam
        
        bij HIV of migratie achtergrond
        
        diagnose: op kweek zetten
        
        TE < 2.5 g/dL
        
        protein-losing enteropathy
        
        eiwitverlies in darm
        
        nefrotisch syndroom
        
        lek in nier
        
        opgezwollen patient
  - cell count
    - differential
      - leukocytose: bacteriele peritonitis of HCC
    - cytologie

totaal eiwit ascites	SAAG ≥ 1,1 g/dL — portale hypertensie	SAAG < 1,1 g/dL
< 2,5 g/dL	prehepatisch/hepatisch: • cirrose • infiltratieve ziekten • v. portae-trombose • schistosomiasis	• nefrotisch syndroom • protein-losing enteropathy
≥ 2,5 g/dL	posthepatisch: • Budd-Chiari, vroege fase • hartfalen • pericarditis constrictiva	• peritoneale carcinomatose • pancreatische ascites • peritoneale tuberculose

behandeling
- geen alcohol
- geen NSAIDs
- zoutarm dieet
- diuretica
  - traag opbouwen
  - doel: 0.5-1 kg/d gewichtsverlies
  - nierfunctie en ionenbalans goed opvolgen
  - middelen
    - spironolactone
      - kalium-sparend
    - furosemide
      - lisdiureticum
complicaties
- malnutritie en sarcopenie
  - behandeling: frequente, kleine maaltijden
- hernia (met/zonder inklemming)
  - behandeling: heelkunde bij complicaties
- refractaire ascites
  - 10% van cirrosepatienten met ascites
  - mortaliteit: 50% in 1j (i.p.v. 20%)
  - twee types
    - diuretica resistente ascites: 20%
      - geen response bij maximale dosis
    - diuretica-intractable ascites: 80%
      - maximale dosis niet bereikbaar wegens bijwerkingen
  - oplossing 1: large volume (5-10L) paracentesis: aftappen
    - altijd tegelijk albumine toedienen
      - preventie van post-paracentesis circulatory disfunctions (PPCD)
        
        anders reflexmatige vasoconstrictie
        
        knijpt nieren dicht
        
        geeft hepatorenaal syndroom
    - nadelen
      - loculated ascites: afgekapseld
      - frequent opnieuw naar dagzaal
      - pijn: onder lokale verdoving
      - iatrogene infectie
  - oplossing 2: TIPS
    - hier geen urgentie
    - complicaties
      - hartfalen door plotse overbelasting (5-10%)
      - post-shunt encephalopathie (door minder detoxificatie)
      - leverfalen (ischemisch)
      - dood
  - oplossing 3: levertransplantatie
- spontane bacteriele peritonitis (SBP)
  - plotse achteruitgang
  - trigger tot decompensatie
  - altijd diagnostische paracentesis
    - aantal WBC > 250/mm3
    - kweek
    - behandeling: AB
      - derde generatie cephalosporines
      - secundaire profylaxe: fluoroquinolone
        
        chronisch blijven nemen
        
        anders 70%/jaar kans op recidief
  - indien secundaire bacteriele peritonitis
    - verborgen: peritoneum minder geprikkeld wegens ascites
    - o.a. wegens darmperforatie
    - behandeling: heelkunde
- hepatische hydrothorax
  - ascites in thorax
  - door verzwakkingen in diaphragma
    - o.i.v. negatieve druk thorax
  - dyspnee
  - meestal unilateraal (rechts)
  - behandeling
    - paracentesis + albumine substitutie
    - TIPS
    - levertransplantatie
    - niet: thoraxdrain
      - vaak gemaakte fout door pneumologen
      - blijft lopen, krijg je niet meer dicht
    - niet: talcage
  - mortaliteit zonder interventie: 80%
- (dilutie hyponatremie)
- hepatorenaal syndroom
  - zie onder

Hepatorenaal syndroom (HRS-AKI)

eindstadium cirrose
functioneel nierfalen
- acute kidney injury (AKI)
arteries dichtgeknepen door endogene vasoconstrictie
heel slechte prognose
behandeling
- albumine toedienen
  - onderdrukt reflex vasoconstrictie
- terlipressine (cf. slokdarmvarices, hier lagere dosis)
  - meer splanchnische vasoconstrictie
  - minder compensatoire renale vasoconstrictie

⊘ Hepatopulmonaal syndroom en portopulmonale hypertensie

beide geven dyspnee
hepatopulmonaal syndroom
- symptoom: platypneu
  - beter ademen bij plat liggen (cf. hartfalen - rechtop)
- bij portale hypertensie
  - cirrose optioneel
- meer afvalstoffen
  - vasodilatatie in longen
    - hypoxie
portopulmonale hypertensie
- vasoconstrictie
- rechter hart falen
- diagnose: ECG + hartkatheterisatie
- behandeling: dilatatoren (prostaglandines)

5.4.7 Complicaties gerelateerd tot leverinsufficiëntie

⦿ Hepatische encephalopathie (HE)

symptomen
- suf, vertraagd, verward
- veranderingen in
  - bewustzijn
  - autonomie
  - gedrag
  - psychomotore functies
- icterus
oorzaak: opbouw afvalstoffen
- reversibele schade
diagnose
- bloed: ammoniak (als proxy voor alle afvalstoffen)
- veel overlap met andere aandoeningen (dementie, Parkinson, ...)
  - in praktijk: uitsluitingsdiagnose
soorten
- (A) HE bij acuut leverfalen
- (B) HE bij portosystemische shunting zonder intrinsiek leverlijden (uitzonderlijk)
- (C) HE bij cirrose
Westhaven classificatie
- zie tabel
- subjectief
- klinisch vooral i.f.v. bewustzijn
- probleem 1: aspecifiek
- probleem 2: graad 1 moeilijk te diagnosticeren
  - psychometrische testen
    - getallen in volgorde verbinden
  - animal naming test: aantal in 1min
    - aantal < 15: 60% kans op HE

stadium	bewustzijn	intellect en gedrag	neurologisch
0	normaal	normaal	normaal
1	afwezig/corrigeerbaar; overdreven gedrag	verkorte aandacht en concentratie; omkering dag-nacht; snelle irritatie	milde asterixis of tremor
2	lethargisch	desoriëntatie; bizar gedrag; verlies van tijdsbesef; amnesie voor recente gebeurtenissen	evidente asterixis; slurred speech; ataxie; moeilijker schrijven
3	somnolent	desoriëntatie; bizar gedrag; verlies van persoonlijkheidskenmerken	rigiditeit; clonus; hyperreflexie; Babinski
4	coma	coma	decerebratiehouding

asterixis = flapping tremor
- handen vooruit
- ogen sluiten
- maakt trage beweging met handen (reflexmatig)
clonus
- heup en knie buigen
- voet 1x naar dorsiflexie trekken
- voet blijft bewegen
decerebratie
- bij inklemming, dus heel slecht teken
- patient ligt uitgestrekt
mortaliteit: 64% op 1j
covert (CHE) of overt (OHE)
- komt en gaat

behandeling
- ABCDE
  - coma (GCS < 8): risico op verslikking
    - intubatie
- bloed: ammoniak meten
- uitsluitingsdiagnose
  - geen metabole encephalopathie?
    - hypoxia
    - ethanol
    - electrolyte
    - imbalance
    - ketoacidosis
    - CO2 narcosis
    - CO intoxication
    - medication
    - Wilson disease
    - sepsis
  - geen intracraniele pathologie?
    - bleeding
    - tumor
    - epilepsia
    - encephalitis
    - meningitis
    - abces
    - CVA
    - dementie
    - Parkinson
  - geen psychiatrische aandoening?
    - Wernicke
    - Korsakoff
- uitlokkende factoren eerst behandelen
  - diuretica: uitdroging
  - nierfalen
  - GI bloeding
  - infectie: cirrose patienten gevoeliger
  - constipatie
  - psychoactieve medicatie (benzo, slaap, sedatie, ...)
  - TIPS complicatie
- HE behandelen
  - lactulose (Bifiteral) / lactitol
    - laxativum
      - doel: 2-3/d
    - toediening: PO of anaal (lavement)
    - verlaagt pH
      - ion trapping: NH3 -> NH4+
    - cave: ondervulling door diarree
  - AB: selectieve intestinal decontamination
    - rifaximine (nieuw)
    - neomycine (oud)
  - shunt embolisatie
  - lever transplantatie
- nazorg
  - vanaf graad 2: niet autorijden of zware machines bedienen

5.4.8 ⊘ Complicatie: acuut-op-chronisch leverfalen (ACLF)

acute decompensatie + ander orgaanfalen
- multiple organ failure
nog erger dan hepatorenaal syndroom (HRS)

5.5 Zwangerschap (15min)

5.5.1 Situering

voorafbestaand leverlijden
- HBV, HCV (chronisch)
- AIH
- Wilson
- PBC, PSC
- alcohol SLD, MASDL
- cirrose
  - meer miskraam, preterm
leverlijden uitgelokt door zwangerschap (focus)
- zie onder
co-incidenteel
- galstenen (trimester 2-3)
- DILI
- Budd Chiari

aandoening	timing	klinisch	inleiden	behandeling	examencue
HG	trim 1	braken, dehydratatie	nee	afwachten	transaminasen +, spontaan herstel
ICP	trim 3	jeuk (galzuren)	vanaf w36	Ursofalk	Ursofalk
HELLP	> 20 w	hypertensie / pre-eclampsie	ja, urgent	antihypertensie
AFLP	trim 3	acuut leverfalen met MOF	ja, urgent	supportief	meest fulminant voor moeder

5.5.2 Hyperemesis gravidarum (HG)

milde vorm: ochtendmisselijkheid
erger bij 1e zwangerschap of meerlingen
gevolgen
- dehydratatie
- minder calorie intake
- keto acidose
resultaat
- laag geboortegewicht
- preterm
- intra-uterine growth restriction (IUGR)
effect op lever
- transaminasen +
  - geen groot probleem
  - normaliseert spontaan na 1e trimester

5.5.3 Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)

trimester (2 en) 3
jeuk - krabben
- vooral aan handen en voeten
- geen rash
risicofactoren
- geriatrische zwangerschap
- meerdere zwangerschappen
- IVF
- ICP in voorgeschiedenis (persoonlijk of familiaal)
diagnose
- bloed: galzuren
  - dure test
  - enkel hier als eerste stap
- andere oorzaken uitsluiten
  - leverproblemen
  - nierproblemen
  - medicatie
gevolgen
- preterm (82%)
- meconium (= eerste ontlasting baby) in vruchtwater (36%)
- mors in utero (11%)
  - aritmie door galzuren
behandeling
- monitoring
- ursodeoxycholic acid (Ursofalk)
  - helpt moeder, niet kind
- zwangerschap inleiden vanaf 36w

5.5.4 Hemolysis, Elevated Liver tests, Low Platelets (HELLP) syndroom

trimester 3 (of semester 2)
soort endotheliopathie
spectrum: hypertensie - pre-eclampsie - HELLP - eclampsie
1:1000
risicofactoren
- hypertensie
- obesitas
- diabetes
- geriatrische zwangerschap
- eerste zwangerschap
- meerlingen
- pre-eclampsie in voorgeschiedenis
behandeling
- medicatie: bloeddruk verlagen
- zwangerschap inleiden
  - risico op bloedingsproblemen
    - dus vaginaal > keizersnede

5.5.5 Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP)

zeldzaam
urgentie
acuut leverfalen met multiple organ failure (MOF)
oorzaak: genetisch defect in vetzuur metabolisme (beta oxidatie)
- foetus vergiftigt moeder
behandeling
- supportief
- zwangerschap inleiden

5.6 Vasculaire aandoeningen (40min)

5.6.1 Situering

vasculaire anatomie lever (herhaling)
- 20% hartdebiet
- instroom
  - v. portae
  - a. hepatica
- uitstroom
  - vv. hepaticae
    - bevloeiing galwegen

5.6.2 Hepatic artery thrombosis (HAT)

5.6.3 Hepatische arterio-portale fistel

5.6.4 Hypoxische hepatitis

= ischmedische hepatitis
= low flow hepatitis
= shock liver
vaak bejaarden
mortaliteit
- 50% tijdens opname
- 25% op 1j
"forward failure"
oorzaken
- shock
- hartfalen
- COPD
transaminases ++++
behandeling
- causaal

5.6.5 Congestieve hepatitis

stuwing
oorzaken
- hartproblemen: "backward failure"
  - hartfalen
  - Budd Chiari (BCS)
  - pericarditis constrictiva (pantserhart)
gevolg
- minder erg dan hypoxisch
- zwelling: hepatomegalie
- matig gestoorde levertesten
  - vooral GGT, alkalische fosfatasen
diagnose
- echo: gestuwde sushepatische venen
behandeling
- causaal

5.6.6 ⦿ Budd-Chiari-syndroom (BCS)

= hepatic venous outflow tract obstruction (HVOTO)
soorten
- primair: onduidelijke oorzaak (hier)
- secundair: door cyste, tumor, ...
tyisch bij jonge vrouw
kliniek
- acuut ontstaan
- 20% asymptomatisch
- klassieke triade
  - RUQ pijn
  - ascites
  - hepatomegalie
oorzaken
- onduidelijk
- triade van Virchow (!= klassieke triade)
  - stase van bloed
  - vaat(wand)schade
  - hypercoagulatie
- thrombofilie (80%)
  - aangeboren
  - verworven
    - JAK2 mutatie
    - orale contraceptie (vooral oudere generatie)
    - zwangerschap
    - acute CMV infectie
pathofysiologie
- outflow blok
  - toegenomen druk
    - portaalhypertensie (post-hepatisch)
    - congestie
    - ascites
  - minder inflow
    - necrose
    - fibrose
    - leverfalen
verloop: asynchroon
- eerste rechter v. hepatica dicht
- bij voldoende trage progressie: vorming collateralen
- later middelste en linker v. hepatica
- dus: snelheid thrombosering bepaalt klinisch beeld
diagnose
- klassieke triade bij jonge vrouw
- ascites punctie
  - SAAG >= 1.1g/dL: portaalhypertensie
  - totaal eiwit >= 2.5 g/dL: post-hepatische PH
  - DDX
    - hartfalen
    - pericarditis constrictiva
    - BCS: enige waarschijnlijke bij jonge vrouw
- duplex
- (CT)
  - mottle-speckled aspect lever
behandeling
- minder belangrijk
- anti-coagulatie (levenslang)
- supportief
- geen leverlijden? naar hematoloog (25%)
- wel leverlijden
  - geen leverfalen
    - TIPS (35%)
    - angioplastie
  - wel leverfalen
    - urgente transplantatie (15%)
prognose
- redelijk goed
- afgerond
  - 1/3 voldoende met supportieve zorgen
  - 1/3 TIPS
  - 1/3 transplantatie

5.6.7 Extra-hepatische portale vene-obstructie (EHPVO)

= v. portae-trombose (VPT)
- zonder cirrose
- ~~met cirrose~~: geen leerstof
drie factoren
- (1) duur
  - acuut
    - geen collateralen
    - hevige buikpijn (post-prandiaal)
    - acuut abdomen: altijd VPT meenemen in DDX (!)
      - ischemie darm
    - MOF
  - recent
  - chronisch (6m+)
    - vorming collateralen
      - "caverneuze porta trombose"
    - linkszijdige PH
      - maag(koepel) varices met bloedingsrisico
      - anorectale varices
      - (ascites)
      - (HE)
- (2) omvang
  - minimaal occlusief
  - partieel occlusief
  - compleet occlusief
- (3) locatie
  - geisoleerde porta trombose
  - diffuse splanchnische trombose
diagnose: CT met contrast
oorzaken
- triade Virchow
- DDX BCS
  - BCS: meer myeloproliferatieve aandoeningen (JAK2 mutatie)
    - polycytemia vera
    - essentiele trombocytose
  - VPT: meer congenitale trombofilie
kliniek
- asymptomatisch (35%)
- symptomatisch (65%)
  - duur / locatie / omvang
behandeling
- anti-coagulatie (levenslang)
- (fibrolyse)
  - te risicovol
complicaties
- darm ischemie
  - laparotomie met resectie nodig
- varices
  - betablokkers
  - endoscopische bandligatie (EBL)
  - TIPS
  - shunt chirurgie
- portale bilopathie
  - obstructie galweg
  - behandeling: ERCP

5.6.8 Portale vene-trombose (PVT) tegen achtergrond van cirrose

5.6.9 Sinusoidal obstruction syndrome (SOS)

oude naam: veno-occlusive disease (VOD)
oorzaak: toxine
- typisch dagen/weken na stamcel (HSC) transplantatie
- chemotherapie
- radiotherapie
- kruiden geneeskunde
endotheliopathie
- dode sinusoidale endotheelcellen (SEC) uit lever
  - vormen obstructie in sinusoid
gevolgen
- icterus
- hepatomegalie
- PH
  - ascites
  - vochtretentie
hoge mortaliteit door multi-organ failure (MOF)
DDX BCS
- transjugulaire leverbiopsie
  - want patient heeft wellicht stollingsstoornis
behandeling
- supportief
- fibrinolyse

5.6.10 Ziekte van Rendu-Osler-Weber (HHT)

= hereditary hemorrhagic teleangiectasia (HHT)
autosomaal dominant (1:10 000)
AV (i.e. capillaire) malformaties
- gevolg: bloeding of shunting
kliniek
- zware epistaxis (neusbloedingen)
gevolgen voor lever
- (1) arterio-veneuze shunt
  - biliaire ischemie
  - high output hartfalen
- (2) porto-veneuze shunt
  - cf. compliaties TIPS
    - encephalopathie
    - high output hartfalen
- (3) arterio-portale shunt
  - hoge druk in arterie
  - geeft PH
behandeling
- levertransplantatie
- supportief (ijzer supplement, cauterisatie, ...)

5.6.11 ⊘ Porto-sinusoidal vascular liver disorder (PSVD)

oude naam: idiopathische niet-cirrotische portale hypertensie
onduidelijke oorzaak

5.6.12 Congenitale porto-systemische shunts (CPSS, Abernethy-malformatie)

⦿ POKC icterus (30min)

Normaal bilirubine metabolisme

milt: afbraak RDC na 120d
ongeconjugeerde bilirubine
- hydrofoob
- transport aan albumine
lever: conjugatie
- door UDP glucuronyl transferase (UGT)
- hydrofiel
- via galzout transporters naar galwegen
darm: omzetting naar urobilinogeen
donkere urine
bruine stoelgang

Wat is icterus

hyperbilirubinemie
- totaal bilirubine > 1 mg%
icterus = geelzucht = jaundice
- totaal bilirubine > 2-2.5 mg%
vormen
- geconjugeerd = direct
  - donkere urine
  - bleke stoelgang
- ongeconjugeerd = indirect
  - normale urine
  - normale stoelgang

Vormen, semeiologie en oorzaken van icterus

pre-microsomaal: ongeconjugeerd
- pre-hepatisch
  - probleem met productie
    - overproductie
      - hemolytische anemie
- hepatisch
  - probleem met conjugatie
    - tekort aan UGT
      - absoluut tekort
        
        congenitaal
      - relatief tekort
        
        syndroom van Gilbert
post-microsomaal: geconjugeerd
- hepatisch
  - probleem met excretie
  - congenitaal
  - drug-induced (DILI)
  - hepatocellulaire schade (viraal, alcohol, ...)
  - zwangerschap: ICP
- post-hepatisch
  - galweg obstructie
    - zie ook 5.3.5.3 Cholestatische syndromen
    - PSC
    - tumoren en metastasen
      - o.a. peri-ampullaire tumoren
      - pijnloos
    - choledocholithiase (CDL)
      - pijnlijk

Hoe differentieel diagnostisch aanpakken

stap 1: kleur urine, kleur stoelgang (+ serum bilirubine)
- normaal: pre-microsomaal / ongeconjugeerd
  - pre-hepatisch: indien normale leverset + evidentie hemolyse (lage Hb, ...)
  - hepatisch: indien gestoorde leverset (TA, AF)
    - congenitaal (bij jonge kinderen)
    - syndroom van Gilbert
- abnormaal: post-microsomaal / geconjugeerd
  - stap 2: transaminasen (TA), alkalische fosfatasen (AF)
    - hepatisch: vooral TA+
      - viraal
      - DILI
      - alcoholische SLD
      - AIH
    - post-hepatisch: vooral AF+
      - stap 3: echo galwegen
        
        normaal: intra-hepatische cholestase
        
        uitgezet: obstructie
        
        pijn?
        
        ja: CDL
        
        nee: tumor

Toepassing: casuistiek

volg stappenplan
normale ranges gegeven op examen
alternatieve terminologie in laboverslagen
- geconjugeerd = direct
- ongeconjugeerd = indirect
- indirect = totaal - direct
  - grootste stijger wint voor bepaling (on)geconjugeerd
- AST = GOT
- ALT = GPT

H6 Benigne aandoeningen galblaas en extrahepatisch galwegen (prof. Topal)

6.1 Anatomie en fysiologie

recap anatomie
- duodenum > pars descendens
  - papil van Vater
    - ductus choledochus = common bile duct
      - ductus cysticus
        
        galblaas
      - ductus hepaticus communis = common hepatic duct
        
        ductus hepaticus dexter
        
        ductus hepaticus sinister
functies
- emulgatie: vet -> micellen
- absorptie vetoplosbare vitamines (A, D, E, K)
- uitscheiden afvalstoffen (bilirubine)
- bufferen maagzuur
- bacteriostatisch / bacteriocied (IgA)

6.2 Cholecystolithiasis (CCL) = galblaasstenen

epidemiologie
- 15% EU populatie
- vrouw > man
- ~leeftijd
types
- cholesterol stenen (75%)
- pigment stenen
  - calcium-bilirubinaat
  - < 30% cholesterol
  - door chronische hemodialyse
balans
- cholesterol
- fosfolipiden
- galzouten

6.2.2 Klinische presentatie van cholecystolithiasis

asymptomatisch (meestal)
- niet behandelen zolang < 2 cm
biliaire kolieken
- crescendo-decrescendo
- 30min - 6u
- trigger: vettige maaltijd

6.2.3 Klinisch onderzoek bij symptomatische cholecystolithiasis

6.2.1 Risicofactoren voor de vorming van cholecystolithiasis

leeftijd
hormonen: oestrogenen, progestagenen
zwangerschap
familiaal / ras
obesitas
snelle vermagering
hyperTG
fibraten
parenterale nutritie

6.2.4 Diagnose van cholecystolithiasis

echo
labo
- WBC
- CRP
- leverpanel: bilirubine, AST, ALT, AF, GGT
- lipase
- amylase
andere
- CT
- EUS
- MRI
- ERCP
- Percutane Transhepatische Cholangiografie (PTC)
DDX: ...

6.2.5 Behandeling van symptomatische cholecystolithiasis

spasmolytica
NSAID
laparoscopische cholecystectomie

6.3 Complicaties van cholecystolithiasis

6.3.1 Veelvoorkomende complicaties

cholecystitis
lever abces

Choledocholithiasis (CDL) = galwegstenen

5-20% van CCL patienten
indeling
- uncomplicated CDL
  - asymptomatisch (< 5%)
  - symptomatisch: pijn, nausea, braken, icterus
- complicated CDL
  - acute pancreatitis
  - acute cholangitis
behandeling
- endoscopie
  - ERCP
- heelkunde
  - laparoscopic common bile duct exploration (LCBDE)
  - choledochotomy: galweg open snijden
- keuze i.f.v. lokale expertise
- 1 vs 2 phase procedure

6.3.2 Zeldzame complicaties

galblaas kanker (GBC)
- increased risk if
  - CCL > 2 cm
  - porcelain gallbladder

Gallstone ileus

Mirizzi syndrome

Chronic calculous cholecystitis

Gallbladder hydrops

Acute cholecystitis = galblaasinfectie

Phlegmonous cholecystitis

Acute (biliary) cholangitis = galweginfectie

Acute (biliary) pancreatitis

Pancreatic pseudocyst

6.4 Biliaire dyskinesie

✅ H7 Benigne aandoeningen pancreas (prof. Laleman, les 10 - 2u)

7.1 De pancreas: anatomie en fysiologie

anatomie: niet belangrijk
- head
- body
- tail
- a. lienalis
- kanalen van Wirsung = ductus pancreaticus
- accessoir kanaal van Santorini
fysiologie
- exocrien
  - acinaire cellen
    - amylase
      - vertering koolhydraten (KH)
    - lipase
      - vertering triglyceriden (TG)
    - peptidase
      - trypsine
  - ductale cellen
    - NaHCO3 (CFTR gen)
  - zymogen = precursor van enzyme
  - functie
    - digestie
    - preventie auto-digestie
- endocrien
  - eilandjes Langerhans
    - alfa celen: glucagon
    - beta cellen: insuline
    - delta cellen: somatostatine (SST)
    - popypeptide (PP) cellen

7.2 Evaluatie van pancreasschade en -functie

niet exclusief voor pancreas schade
serum lipase
- meest gevoelig
- stijgt binnen 8u
- normaliseert na 14d
serum amylase
- stijgt binnen 12u
- normaliseert na 5d
beeldvorming
- echo abdomen
- echo-endoscopie (EUS)
- MRI / MRCP
- CT contrast
functionele testen
- exocrien
  - mengTG ademtest
    - TG = triglyceriden
  - 3 dagen stoelgangscollectie met vetfractie
  - faecaal elastase
- endocrien
  - diabetes / hyperglycemia

7.3 ⊘ Congenitale pancreasanomalieën

Pancreas divisum

5 - 7.5% bevolking
toevalsbevinding
diagnose: MRCP / EUS
behandeling
- enkel indien symptomatisch
  - acute/chronische pancreatitis door verstoorde afvoer

Pancreas annulare

rond duodenum
hoge GI (sub)obstructie
diagnose
- MRCP
- EUS
- CT
behandeling
- heelkunde

7.4 ⦿ Acute pancreatitis

7.4.1 Definitie

acuut inflammatoir proces van de pancreas als gevolg van autodigestie, met variabele betrokkenheid van locoregionale weefsels of organen

7.4.2 Oorzaken

I GET SMASHED
- idiopathic
- gallstones
- ethanol abuse
- trauma
- steroids
- mumps virus
- auto-immune + anatomical
- scorpion sting
- hypertriglyceridemia + hypercalcemia
- ERCP
- drugs
  - azathioprine (Imuran)
  - immunotherapie
  - protease inhibitoren
  - ...
BAD HIT
- biliary
- alcohol + anatomical
- drugs
  - corticosteroids
  - HIV drugs
  - diuretica
  - azathioprine
  - immunotherapie
- hyperTG, hyperCa, hereditary
- idiopathic, infections, ischemia
- trauma, tumor

7.4.3 Pathofysiologie: de ‘autodigestie-inflammatie’-hypothese

7.4.4 Kliniek en diagnose

diagnose
- 2/3 van onderstaande
  - (1) epigastrische abdominale pijn
  - (2) serum lipase+ of amylase+ (3x ULN)
  - (3) radiologische evidentie voor pancreatitis
    - echo
      - pancreas vergroot
      - galstenen
    - CT contrast
      - Balthazar score
- oorzaak inschatten
  - hyperTG
  - hyperCa
  - leverpanel: AST, ALT, bilirubine
  - alcohol
- ernst inschatten
  - labo
    - CBC (complet)
      - leukocytose
      - hematocriet+
    - CRP+
    - LDH+
    - creatinine
    - calcium
  - bloedgas (ABG): pO2 < 60 mmHg

7.4.5 Klinische vormen

algemene symptomen
- nausea en braken
- pijn @ epigastrium
  - straalt uit naar rug
- hepatomegalie
- xanthomas
- gezwollen parotis (mumps = bof)
- galkolieken
mild - severe
- mild
  - gevoelig epigastrium
- severe
  - hypovolemische shock
  - systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
    - 2/4 criteria
      - HR > 09
      - temp buiten 36-38
      - RR > 20 of PaCO2 < 32 mmHg
      - WBC buiten 4 000-12 000 per mm3
    - SIRS + infectie = sepsis
  - third spacing (bloedbaan -> interstitieel)
    - vocht schift naar organen -> orgaanfalen (MOF)
  - pancreas necrose: retroperitoneale bloeding
    - Gullen sign: peri-umbilicale blauwe plekken
    - Grey Turner sign: blauwe plekken in flank
(Ransom criteria)
Atlanta classificatie
- mild (80-85%)
  - oedeem
  - zelf-limiterend
- ernstig (15-20%)
  - orgaanfalen > 48u en/of complicaties
  - (hemorrhagisch necrotiserend)

7.4.6 Complicaties van acute pancreatitis

bij acute, ernstige pancreatitis

Compressie door zwelling

galweg (icterus)
- R/ ERCP + stent
gastric outlet syndrome
- R/ maagsonde in suctie
abdominaal compartiment syndroom
- R/ decompressieve laparotomie

Vochtcollecties (met/zonder necrose)

tijd sinds onset acute pancreatitis	interstitiële oedemateuze pancreatitis	necrotiserende pancreatitis
< 4 w	acute peripancreatische vochtcollectie: homogene vloeistof grenzend aan de pancreas, zonder herkenbare wand	acute necrotische collectie (ANC): intra- en/of extrapancreatische necrotische collectie zonder goed gedefinieerde wand
≥ 4 w	acute pseudocyste (APC): ingekapselde, goed gedefinieerde, meestal extrapancreatische vloeistofcollectie met minimale vaste inhoud; incidentie 5–16%	walled-off necrosis (WON): intra- en/of extrapancreatische necrotische collectie met een goed gedefinieerde wand; incidentie 15%

APFC: R/ convervatief
APC: R/ endoscopische drainage
ANC: R/ delay
WON: R/ drainage + debridement

Ductale dysruptie

lekken
fistels
vochtcollecties

Trombose

van v. lienalis
linkszijdige portale hypertensie
zie 5.4.6 maag(koepel)varices

7.4.7 Prognose

mortaliteit
- mild: 1%
- ernstig: 20%
  - 60% steriel
    - zonder orgaanfalen: 6%
    - met orgaanfalen: 22%
  - 40% infectie
    - zonder orgaanfalen: 15%
    - met orgaanfalen: 43%

7.4.8 Behandeling

algemeen: geen AB nodig

(1) Symptoombestrijding

mild
- altijd ziektenhuisopname
- NPO
- IV rehydratatie (cristalloiden)
- maagsonde
- analgesie (morfines)
- monitoring
  - klinisch (ABCDE)
  - labo (CRP, ...)
- LMWH tegen trombose
ernstig
- ICU opname
- orgaan support
- sneller enterale voeding

(2) Causaal

cf. 7.4.2: BAD HIT
...
ERCP
- steenextractie
- stenting
- sfincterotomie

(3) Complicaties

cf. 7.4.6
paralytische ileus
- maagsonde in suctie
- prokinetica
hypoCa: IV Ca
hyperglycemie: insuline
shock / MOF: supportief

7.5 Chronische pancreatitis

7.5.1 Definitie

chronische ontsteking met progressieve verlittekening (fibrosclerose) van het pancreas leidend tot strictuurvorming, calcificaties en parenchym-verlies met pijn en/of functiolaesa (exocrien en endocrien) tot gevolg

7.5.2 Pathofysiologie

door structuurveranderingen
irreversibel
kan gevolg zijn van acute pacreatitis

7.5.3 Oorzaken

TIGARO
- toxisch-metabool (70%)
  - alcohol (!)
  - roken
  - hyperTG, hyperCa
  - chronisch nierfalen
- idiopathic
- genetic
  - PRSS1
    - 40% lifetime risk op pancreas carcinoom
- auto-immune
- recurrent acute pancreatitis
- obstructive

7.5.4 Klinisch beeld

asymptomatisch
functieverlies
- endocrien: DM
- exocrien
  - steatorree + vermagering
  - malabsorptie vetoplosbare vitamines (ADEK)
lekkage
- pancreatische ascites
  - veel amylase
  - lage SAAG
- fistel
compressie syndroom
- chronische pijn
- gastric outlet syndroom (blow out)
- obstructieve icterus door galwegstenose
- thrombose v. lienalis
  - linkszijdige portaalhypertensie
erosie nabije organen
- pseudo-aneurysma van a. lienalis
- colonfistel
4% risico op pancreas carcinoom (op 15-20j)

7.5.5 Diagnose

labo: meestal normaal
- serum lipase
- serum amylase
- WBC
- CRP
- glycemie
- vitamines ADEK
- leverset: AST, ALT, AF, bilirubine
extra
- 72h stoelgang collectie
  - gouden standaard
- faecale elastase-1 test
- mengTG ademtest
beeldvorming
- echo
- CT
- MRCP
- EUS
- ERCP: therapeutisch

7.5.6 Behandeling

causaal
- stop alcohol, roken
- auto-immuun: pancreatitis
analgetica (morfine pleisters)
exocrien: enzyme replacement
endocrien: insuline
refeeding
vitamine ADEK + B
behandeling complicaties
- endoscopisch: ERCP, EUS
  - steen verwijderen
  - stenting
  - celiacus block
  - drainage pseudocyste
heelkunde: enkel indien refractair
- resectie (Whipple)
- derivatie (Puestow)
  - laterale pancreatico-jejunostomie

7.6 ⊘ Auto-immune pancreatitis (AIP)

✅ H8 Histopathologie (prof. Roskams)

dubbele bevloeiiing
- 75% v. porta
- 25% a. hepatica
hepatocyt
- apicaal: canaliculi naar galwegen
- basolateraal: sinusoiden met bloed van v. porta/a. hepatica naar v. cava
  - gefenestreerd endotheel
ductuli
- kleinste takjes van galwegen
- cholangiocyt
- beter zichtbaar a.h.v. kleuring (CK7, CK19) -> bruin
- bevatten progenitor cellen van lever
Kupffer cellen = lever macrofagen
- cytokines
  - TNF-alpha
  - IL-6
stellaire cellen
- regulerend, groeihormoon voor regeneratie na beschadiging
matrix-gebonden groeifactoren

8.x $\alpha_1$ -antitrypsine (A1AT) deficientie

PAS globules
- Periodic acid–Schiff (PAS) kleuring
gevolg
- weinig op zichzelf
- versnelt andere chronische leverziekten

8.x Autoimmuun hepatitis

vaak ook cholangitis
- destructie van galwegen
plasma cellen
- productie antilichamen (Ab)

8.1 Acute (virale) infectieuze hepatitis

hepatitis algemeen
- mild, lobulair (in parenchym)
  - ballooning = zwelling
  - apoptose
  - infiltratie WBC
- interfase hepatitis
  - WBC volgen bloedstroom langs sinusoiden
  - bridging necrosis: portaal -> centraal
    - begin fibrose
leverspecifiek: A, B, C, delta, E, F
- hepatitis B (DNA virus)
  - mat glas hepatocyten
  - sanded nuclei
  - eventuele surinfectie met hepatitis delta
  - kleuring
    - surface antigen
    - core
- hepatitis C
  - lymfoide follikels
  - steatosis
  - lobulaire hepatitis
algemeen: CMV, adenovirus, EBV (kusjesziekte)

8.2 Niet-alcoholisch toxisch leverlijden

drug-induced liver injury (DILI)
=? toxische/xenobiotische hepatitis
- inductie
- centrolobulair
  - necrose
  - ceroid macrofagen
- eosinofiele polynucleaire leukocyten
- bilirubinostasis

8.3 Chronische virale hepatitis

8.4 Alcoholisch leverlijden

chronisch
acuut

8.5 Metabole-disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH)

=? non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
steatose
- vet deposities in hepatocyten
steatohepatitis
- alcoholic steatohepatitis (ASH)
  - centrolobulair
  - satellitosis
    - hepatocyten omgeven door polynucleairen
    - kenmerkend voor alcoholgebruik
    - Mallory bodies
      - ubiquitin kleuring
  - megamitochondria (rode bolletjes)
  - risico op sepsis/SIRS
  - capillarisatie van endotheel
  - phlebosclerose van venen
- non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
  - randomly distributed fat
fibrose
- pericellular
- "chicken wire" fibrosis
ziekte van Wilson

8.6 Cholestatische leverziekten

cholestase = stase van gal
algemene kenmerken
- parenchymaal
  - bilirubinostase (pigment)
    - speciale kleuring (groen)
  - cholate stase (galzouten)
    - periportale Mallory-Denk bodies
      - cf. ASH: centrolobulair i.p.v. periportaal
      - bescherming hepatocyt tegen galzouten
        
        worden galweg-achtig
        
        te zien op galwegkleuring (keratin 7)
    - rosetten
  - foam cells: schuimige macrofagen (na lange duur)
  - bile infarct
- periportaal en architecturaal
  - ductular reaction
    - van galwegen
    - bij chronische sub-obstructie
      - o.a. bij vanishing bile duct diseases (zoals PBC en PSC)
  - biliary type fibrosis
    - porto-portale septa
      - hepatocyt kan metabole functie blijven vervullen
      - cf. hepatitis: porto-centrale septa (volgt bloedstroom) met shunting
  - biliary cirrhosis
    - ontstaat pas heel laat
    - vaak al getransplanteerd voor dit opkomt
soort obstructie
- compleet
  
  Stadium Bilirubinostase Cholate stase
  
  early ✓ —
  
  late ✓ ✓
  
  very late ✓ ✓
- incompleet (PBC, PSC)
  
  Stadium Bilirubinostase Cholate stase
  
  early — —
  
  late — ✓
  
  very late ✓ ✓

Stadium	Bilirubinostase	Cholate stase
early	✓	—
late	✓	✓
very late	✓	✓

Stadium	Bilirubinostase	Cholate stase
early	—	—
late	—	✓
very late	✓	✓

neonatal cholestatic disorders (out of scope)
adult cholestatic disorders
- ductular bilirubinostasis
  - "pluggen"
  - i.k.v. sepsis
- vanishing bile duct diseases
  - PBC
    - granulomateus
    - auto-immuun
      - infiltraat van plasma cellen
      - anti-mitochondriale antistoffen (AMA positieve PBC)
      - anti-nucleaire antistoffen (AMA negatieve PBC)
      - kan overgaan in auto-immuun hepatitis en omgekeerd
  - PSC
    - arterie en galweg lopen normaal samen
    - hier: litteken naast arterie waar ooit galweg zat
- drug-induced bile duct damage
  - naproxene
- differentiaaldiagnose
  - grotere galwegen: PBC, sarcoidosis
  - beide: PSC
  - kleinere galwegen: drug-induced
doel biopsie
- etiologie
- focus van ziekte
  - hepatocyten
  - ductuli
  - galwegen
- ziekte stadium
  - fibrose
  - cirrose

8.7 Hemochromatose

ijzer afzettingen
- alcohol: in hepatocyten (periportaal)
  - vooral bij porto of rode wijn (ijzerhoudend)
- erfelijke haemochromatose
  - 282Y gen
  - in hepatocyten: afnemend van periportaal naar centrolobulair
  - in endotheel, fibroblasten, macrofagen, cholangiocyten
- secundaire afzettingen: enkel in macrofagen/Kuppfercellen
  - o.a. na hemolyse of bloedtransfusie
specifieke kleuring

8.8 Cirrose

cirrogenese
- necro-inflammatie
- healing (fibrose)
  - dynamisch proces
    - productie matrix
    - remodeling
  - TIMPs
  - soorten
    - perisinusoidaal
    - septaal
      - porto-portale (P-P) septa: biliaire fibrose
        
        hepatocyten nog functioneel
        
        omkeerbaar (in theorie)
      - centro-centrale (C-C) septa: cardiale "cirrose"
        
        door centrale stuwing bij hartproblemen
      - porto-centrale (P-C) septa: hepatitis
        
        porto-systemische shunts
        
        hepatocyten gebypassed
  - actieve (nog actieve inflammatie) vs passieve septa
- parenchymale nodulaire regeneratie
  - de-differentiatie van hepatocyten
  - sterker bij jongere mensen
  - minder bij alcohol
- vasculaire complicaties
  - perisinusoidale fibrose
    - capillarisatie
  - porto-systemische shunts
  - arterio-hepatische shunts
  - v. porta tromboses
  - v. hepatica tromboses
definitie cirrose
- impliceert hemodynamische veranderingen (shunts)

A diffuse process characterized by fibrosis and the conversion of normal liver architecture into structurally abnormal nodules

fibrose: omkeerbaar
- jonge > oude fibrose
- dun > dik
- cellulair > acellulair
- perisinusoidaal > septaal
- P-P en C-C septa > P-C septa
cirrose: deels omkeerbaar
- indien inactief en incomplete septa
- maar vaatstructuren blijven aangetast

8.9 Levertransplantatie

8.10 Levertumoren

8.10.1 Primair goedaardig

focal nodular hyperplasia (FNH)
- vooral bij vruchtbare vrouwen met orale contraceptie
- bij normale lever (geen cirrose)
- eigenschappen
  - firm
  - pluri-nodular
  - stellate fibrous scar
  - wel arterial malformations
  - geel galwagen door shear stress
  - overexpressie van glutamine synthetase (GS)
    - map-like pattern bij specifieke kleuring
- behandeling
  - geen, tenzij voor massa effect
hepatocellular adenoma (HCA)
- vooral bij vruchtbare vrouwen met orale contraceptie
- meestal 1
  - 10+: "adenomatose"
- symptomen
  - abnormale lever functie testen (LFTs)
  - abdominale pijn
    - enkel leverkapsel is bezenuwd
      - voel pijn bij druk naar buiten toe
  - emergency bleeding
- 5 genetische merkers
  - (1) hepatocyte nuclear factor (HNF) 1 alpha mutatie
    - transcriptiefactor
    - steatose
    - 10% in germline
    - MODY3 diabetes
  - (2) beta-catenin mutatie
    - geen steatose
    - 38% male
    - (!) 46% met HCC ("ontaarding")
    - kleuringen
      - beta-catenin
      - GS
  - (3) inflammatory HCA (IHCA)
    - vaker bij obesitas / alcohol
    - kleuringen
      - SAA
      - CRP
    - gp130 mutatie
      - 10% samen met (2) beta-catenin mutatie

8.10.2 Primair kwaadaardig

soorten
- 80% hepatocellulair carcinoom (HCC)
- 15% cholangiocarcinoom (CC)
- gemengd
  - officiele term (WHO 2010): "combined HCC/CC"
  - komt vaker voor dan werd gedacht
hepatocarcinogenese
- monoclonal: start van 1 cel
- dysplasie
  - 1mm -: dysplastic "focus"
  - 1mm +: dysplastic "nodule" (DN?)
  - small cell dysplasia (SCD)
  - large cell dysplasie (LCD)
- bevloeiiing gezonde lever: veneus > arterieel
  - ontaarding: arterieel > veneus ("hypervasculair")
- stadia
  - pre-neoplastic (hypo- of isovascular)
    - low-grade DN
    - high-grade DN
  - neoplastic (hypervascular)
    - early HCC
    - progressed HCC
merkers
- Glyp-3
- HSP70
- GS
cancer stem cell
- verklaart hoe monoclonale HCC toch mengvorm (HCC/CC) kan voortbrengen
- hepatic stem cell (HSC)
  - hepatic progenitor cell (HPC)
    - hepatocyt
    - cholangiocyt
- ontaarding tijdens differentiatie (na progenitor stadium)
- gevolg
  - therapie moet ook ontaarde stamcel treffen, niet enkel nakomelingen
  - anders hoog risico op relapse
  - gebruik CK19 (cytokeratin 19) merker om deze op te sporen
  - slechtere prognose indien CK19 positief
- ook veel variatie in CC celpopulatie
  - extra-hepatische galwegen: mucus productie (cf. darmen)
  - intra-hepatische galwegen: geen mucus

8.11 Congenitale afwijkingen

✅ H9 Tumoren (prof. Topal)

9.1 Hepatobiliaire tumoren

lever- en pancreaskanker: slechtste prognose
symptomen
- icterus
  - vaak post-hepatisch
curatief vs palliatief (QoL, levensduurverlenging)
opletten met (percutane) biopsie
- kan kanker verder verspreiden
- niet in curatief traject
staging: TNM
- metastase
  - eerst naar longen
8 segmenten
- heelkunde: segmentaire resectie
maligne levertumoren
- primair
  - hepatocellulair carcinoom (HCC)
  - cholangiocarcinoom (CCA)
  - mesenchymale kankers
    - zeldzaam
    - epitheloid haemangio-endothelioma
    - angio-sarcoma
  - hepatoblastoma in kinderen
    - zie cursus pediatrie
- secundair
  - lever metastasen

Maligne - primair

⦿ Hepatocellulair carcinoom (HCC)

patient met/zonder cirrose?
risicofactoren (!)
- geografie
- cirrose
  - MASLD = NASH / NAFLD
  - hemochromatose
  - vasculair
    - Budd-Chiari (BCS)
- man > vrouw
- viraal: HBV, HCV
- A1AT deficientie
- AIH
- alcohol
- lever adenoom
- alfatoxin B carcinogeen
  - van Aspergillus flavus
symptomen
- i.f.v. grootte en locatie
- meestal geen of vage klachten
- eerst cirrose symptomen
  - portaalhypertensie
    - ascites
    - varices bloeding
- daarna veralgemeende kanker symptomen
  - anorexia
  - gewichtsverlies
  - abdominale pijn
  - ...
diagnose
- abdominale echo
- CT of MRI
- alfa-fetoprotein (AFP)
  - serum tumormerker (aanwezig in max 50% HCC)
  - hoger ~ slechtere prognose
- biopsie?
- staging
  - CT thorax: longmetastasen
  - (PET)
behandeling
- met cirrose
  - BCLC treatment strategy
    - grote lijnen kennen
  - i.f.v. stadium
    - 0 very early + A early
      - prognose: 5j+
      - heelkunde
        
        ablatie
        
        resectie
        
        transplantatie
    - B intermediate
      - prognose: 2.5j+
      - geen heelkunde (tenzij downstaging)
      - trans-arteriele chemische embolisatie (TACE)
      - selective internal radiation therapy (SIRT)
        
        nieuw
        
        locoregionaal
    - C advanced
      - prognose: 2j+
      - systemische therapie
    - D terminal
      - prognose: 3m
      - geen therapie
      - best supportive care (BSC)
- zonder cirrose
  - lokaal: heelkundige resectie
    - geen transplantatie
  - uitgezaaid: systeemtherapie

preventie
- vaccin HBV
- behandel HBV, HCV
- behandel risicofactoren

Cholangiocarcinoom (CCA)

agressief, slechte prognose
man = vrouw
rond 60j (20-80j)
indeling
- intrahepatisch (iCCA, 25%)
- extrahepatisch
  - perihilair / hilair (pCCA, 50%)
    - t.h.v. bifurcatie d. hepaticus communis
  - mid/distal (mCCA / dCCA, 25%)
    - distaal: d. choledochus
  - galblaas (GBC)
risicofactoren
- PSC: 5-15%
- congenitaal (Caroli): 7%
- choledochus cyste: 5%
- galweg infecties
- galweg stenen
- adenoom
- papillomatosis
- IPNB?
- cirrose (minder dan bij HCC)
  - alcohol
  - HCV
  - MASLD = NASH
symptomen
- i.f.v. locatie
- pijnloze icterus
- algemene kanker symptomen
diagnose
- CT thorax-abdomen
  - resectie mogelijk?
    - MRI / MRCP
- tumor merkers
  - CA 19.9
    - niet specifiek voor CCA
    - vals positief bij cholestase
  - CEA
behandeling
- zeldzaam en complex
  - behandeling in tertiaire centra
- nooit levertransplantatie (cf. HCC)
- patient met icterus
  - eerst drainage (stent) in galwegen (via ERCP)
  - daarna pas kanker therapie
- vier factoren
  - staging?
  - resectie mogelijk?
  - tumor locatie?
  - patient performance status? heelkunde haalbaar?
- 30% lokaal en resectabel
  - criteria niet-resectabel
    - M1: metastasen
    - T4: bilaterale aantasting (o.b.v. bloedvaten)
      - CCA groeit snel door in bloedvaten
      - dan bevloeiingsgebied in lever mee wegsnijden
    - onvoldoende resterend levervolume
  - heelkunde
    - R0 resectie nodig
    - altijd lymfeklier debridement
      - metastase bepaalt traject (curatief vs palliatief)
      - intrahepatisch (iCCA)
        
        klieren tr. coaliacus aangetast -> telt wel als metastase
      - extrahepatisch
        
        klieren tr. coeliacus -> locoregionaal, telt niet als metastase
- 70% uitgezaaid of niet-resectabel
  - systeemtherapie
    - chemo
    - immunotherapie?
    - doelgerichte therapie?
  - doel
    - QoL
    - levensduurverlenging
prognose
- curatief traject
  - 40% overleving op 5j
  - hangt af van stadium en R0 resectie
- palliatief traject
  - 8-12m

Galblaas carcinoom (GBC)

symptomen
- asymptomatisch
- massa in rechter hypochondrium
- pijnloze icterus
risicofactoren
- onduidelijk
- galstenen > 2cm
- porcelein galblaas: 25% risico
diagnose
- echo
- CT thorax-abdomen (indien geen icterus)
- MRI (indien wel icterus)
- tumor merkers (cf. CCA)
- (PET)
- biopsie
- staging
behandeling
- vier factoren
  - staging?
  - resectie mogelijk?
  - tumor locatie?
  - patient performance status? heelkunde haalbaar?
- 10% lokaal en resectabel
  - doel: R0 resectie
- 90% uitgezaaid of niet-resectabel
  - doel: QoL, levensduurverlenging
prognose
- nog slechter dan CCA (want meer palliatief)
- curatief
  - 60% overleving op 5j
- palliatief
  - < 12m

Maligne - secundair

Lever metastasen

oorsprong
- GI
  - vaak veneuze drainage naar lever
  - colorectaal
  - maag
  - slokdarm
- pancreas
- borst
- long
- huid
- neuro-endocrien
- enz.
presentatie
- synchroon of metachroon (later ontwikkeld)
- solitair of multipel
symptomen
- altijd laat
- gelijkaardig aan andere levertumoren
- geen cirrose, want beschermde factor tegen metastase
diagnose en staging
- echo, CT, MRI, PET, biochemie, tumor merkers, ...
behandeling
- volgens aanpak primaire tumor

Benigne - primair

heel kort besproken

Cystische levertumoren

solitair vs multipel (polycystosis)
vaak asymptomatisch
diagnose
- echo
- CT
- MRI - bij twijfel over mogelijk adenoom
behandeling
- i.f.v. symptomen
- vaak niet nodig
- laparoscopische fenestratie
DDX lever cyst adenoom
- pre-maligne
- volledige resectie nodig

Solide levertumoren

types
- hemangioom
- adenoom
- focal nodular hyperplasia (FNH)
symptomen: aspecifiek
diagnose
- echo
- CT
- MRI
behandeling
- adenoom
  - soms pre-maligne
  - stop hormonale anticonceptie
  - biopsie?
  - resectie?

Galwegtumoren

heel zeldzaam
types
- papilloom
- adenoom
altijd pre-maligne
vaak meerdere
behandeling
- resectie (curatief)
  - endoscopisch of heelkundig

Galblaas tumoren

zeldzaam
types
- poliep (pre-maligne)
  - behandel vanaf 1cm
- adenomyomatose (niet pre-maligne)
  - geen behandeling, tenzij symptomen
- adenoom (pre-maligne)
  - behandeling: cholecystectomie

9.2 Pancreastumoren

incidentie
- algemeen
  - 10% cystic
  - 5% pNET
- maligne
  - 90+% PDAC
  - 5% cystic
  - 1-2% acinar

Ductal adenocarcinoma (PDAC)

60-80j
ductal epitheel
risico factoren
- pre-maligne cystic tumors
  - o.a. IPMN (zie verder)
- alcohol
- roken
- obesitas
- DM2
- chronische pancreatitis
- genetisch (< 10%)
symptomen
- asymptomatisch
- locatie
  - hoofd
    - icterus, jeuk
  - lichaam, staart
    - late kanker symptomen
- algemene kanker symptomen
  - anorexie
  - vermagering
  - asthenie (zwakte)
  - cachexie
- pijn: abdomen en rug
- ontstaan van DM
- nausea, braken
- diarree, steatorree
- acute pancreatitis
- palpabele massa (zelden)
- ascites
diagnose en staging
- CT
- MRI
- tumor merkers: CA 19.9, CEA
- echo
- endoscopische echo + FNA
- ERCP + FNA + stenting
- PET?
- laparoscopie?
DDX
- peri-ampullaire tumoren
- pancreatitis
behandeling
- vier factoren
  - staging?
  - resectie mogelijk?
  - tumor locatie?
  - patient performance status? heelkunde haalbaar?
- heelkunde: complex
- 30% lokaal en resectabel
  - R0 resectie
  - incl. veneuze resectie
- 70% uitgezaaid of niet-resectabel
  - heelkunde? (controversieel)
  - systeemtherapie
    - chemo
  - doel
    - QoL
    - levensduurverlenging
prognose
- resectable
  - i.f.v. TNM
- unresectable
  - 8.5m

Neuroendocrine tumors (pNET)

50% pancreastumoren onder 40j
zeldzaam
indeling
- functioneel: 2/3
  - hormoon symptomen
- niet-functioneel: 1/3
  - asymptomatisch of aspecifiek
diagnose en staging
- MRI
- echo + FNA
- PET/CT
  - SSR: somatostatine (SST) receptor
    - o.a. DOTATATE
  - FDG
- serum chromogranin
- hormoon level
hormonale syndromen

Tumor	Cell	Hormone	Multiple	Malignant	MEN	Symptoms
Insulinoma	β	Insulin	10%	10%	10–30%	Hunger; hypoglycemia during starvation; better with sugar
Glucagonoma	α	Glucagon	No	70%	Rare	Hyperglycemia; anemia; necrotizing migratory erythema; cachexia
Vipoma	—	Vasoactive Intestinal Peptide	No	60%	Rare	Watery diarrhea; hypokalemia; achlorhydria; gallstones; cachexia
Somatostatinoma	θ	Somatostatin	No	90%	No	Hyperglycemia; steatorrea; hypochlorhydria; gallstones; cachexia
Gastrinoma	—	Gastrin	Yes	Yes	60%	Recurrent peptic ulcers; diarrhea

behandeling
- conservatief: afwachten
  - bij klein + niet-functioneel
- verder idem 9.3
  - resectabel: resectie
  - niet-resectabel
    - SST analogen
    - hormonale syndroom behandeling
    - doelgerichte therapie
    - chemo
    - PRRT
    - TACE of SIRT

⊘ Acinar cell carcinoma

Cystic tumors

⊘ Mucinous cystadenoma / cystadenocarcinoma

zeldzaam
vrouw >> man
pre-maligne
R/ resectie

⊘ Serous cystadenoma

zeldzaam
vrouw >> man
non-maligne
R/ conservatief

⊘ Papillary cystic tumor / Solid pseudopapillary neoplasm

heel zeldzaam
jonge vrouwen
maligne
R/ resectie

Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm (IPMN)

frequenter (2-4%)
pre-maligne
diagnose
- MRI
- echo + FNA
- mucus @ ERCP
classificatie
- branch duct type IPMN (BD-IPMN)
- main duct type IPMN (MD-IPMN)
- mixed-type IPMN
risicofactoren
- hoog risico (60-90%)
  - soliede component > 5mm
  - main duct >= 10 mm
  - obstructieve icterus
- "worrisome" (2-25%)
  - ...
behandeling
- resectie
- surveillance

9.3 Neuro-endocriene tumoren (NET)

uit neuroendocriene cellen
maligne
- van traag tot heel agressief
heterogeen
zeldzaam
75% in GI
- dunne darm > ilium, pancreas > appendix > rectum > maag, colon
symptomen
- non-functional NET
  - vooral veralgemeende kanker symptomen
- functional NET
  - vooral hormonale symptomen
    - serotonine: carcinoid syndroom
    - gastrine: gastroduodenale ulcera
    - insuline: hypoglycemie
    - glucagon: huid (rash)
    - VIP: waterige diarree
diagnose en staging
- kliniek
- serum
  - chromogranin
  - hormonen
- CT
- PET/CT
  - SSR
  - FDG
- MRI
- (echo)
behandeling
- resectabel: resectie
- anders: systemisch
  - somatostatine analogen (SSA)
  - behandel hormonaal syndroom
  - doelgerichte therapie
  - chemo
  - peptide receptor radionuclide therapie (PRRT)
  - TACE of SIRT

✅ H5 Aandoeningen lever (prof. Laleman)

5.1 Anatomie en werking

5.1.1 ⊘ Structuur

5.1.2 Functies

5.1.3 ⦿ Hoe schade inschatten

Klinisch onderzoek

⦿ Biochemisch: lever functie testen = liver panel

Technische onderzoeken

5.2 Acute hepatitis

5.2.1 Definitie

5.2.2 Algemene klinische aspecten

5.2.3 Algemene biochemische kenmerken

5.2.4 Oorzaken

5.2.5 Specifieke vormen

5.2.5.1 Infectieus - hepatotrope virale hepatitis

Hepatitis A (HAV)

⦿ Hepatitis B (HBV)

Hepatitis C (HCV)

⊘ Hepatitis D/delta (HDV)

Hepatitis E (HEV)

5.2.5.2 ⊘ Infectieus - niet-hepatotrope virale hepatitis

5.2.5.3 ⊘ Infectieus - niet-virale hepatitis

5.2.5.4 Toxisch leverlijden

Drug induced liver injury (DILI)

5.2.5.9 Complicatie: acuut leverfalen

⊘ Aanpak

5.3 Chronische hepatitis

5.3.1 Definitie

5.3.2 Hoe schade evalueren

5.3.3 Klinische aspecten

5.3.4 Oorzaken

5.3.5.1 Infectieus - viraal

Hepatitis A (HAV)

⦿ Hepatitis B (HBV)

Hepatitis C (HCV)

⊘ Hepatitis D (HDV)

⊘ Hepatitis E (HEV)

5.3.5.2 Inflammatoir: Autoimmuun Hepatitis (AIH)

5.3.5.3 Cholestatische syndromen

Primaire Biliaire Cholangitis (PBC)

Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC)

⊘ IgG4 geassocieerde cholangitis

5.3.5.4 ⊘ Overlapsyndroom

5.3.5.5 Metabole leverziekten: congenitale stapelingsziekten

Hemochromatose (ijzerstapeling)

Morbus Wilson (koperstapeling)

\alpha_1-antitrypsine (A1AT) deficientie

5.3.5.6 Steatotische leverziekten (SLD)

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD = NASH)

⊘ MASLD and increased alcohol intake (MetALD)

⦿ Alcohol-associated liver disease (ALD)

Alcohol normen

Alcohol use disorder (AUD)

Alcoholische steatose

Alcohol withdrawal syndrome

Alcoholische steatohepatitis (ASH)

⊘ Specific aetiology SDL

⊘ Cryptogenic / idiopathic SDL

5.3.5.7 Vasculogeen

5.4 Cirrose

5.4.1 Definitie en cirrogenese

Definitie

Cirrogenese

5.4.2 Oorzaken

5.4.3 Natuurlijk verloop

5.4.3 Prognose & scores

5.4.4 Cirrose “(h)erkennen”

5.4.5 Algemene aanpak cirrose

5.4.6 ⦿ Complicaties gerelateerd tot portale hypertensie (PH)

⦿ Slokdarmvarices

Behandeling

Primaire preventie varicesbloeding bij gecompenseerde cirrose

Secundaire preventie varicesbloeding: vermijd herval

Maag(koepel)varices

Congestieve gastropathie

⦿ Ascites

Hepatorenaal syndroom (HRS-AKI)

⊘ Hepatopulmonaal syndroom en portopulmonale hypertensie

5.4.7 Complicaties gerelateerd tot leverinsufficiëntie

⦿ Hepatische encephalopathie (HE)

$\alpha_1$ -antitrypsine (A1AT) deficientie