Farmacologie deel 3: centrale zenuwstelsel

✅ 3.1 JdH Farmacotherapie van depressie

  • patronen
    • -oxetine (exclusief anti-depressiva)
    • -opram (exclusief SSRIs)
    • -traline (exclusief SSRIs)
groep stoffen
TCA amitriptyline, nortriptyline, clomipramine, imipramine, dosulepine, maprotiline
SNRI duloxetine, venlafaxine
NDRI bupropion
SSRI 🥇 citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline
sNRI / NARI reboxetine, atomoxetine
MAO-I moclobemide
direct op neuroreceptoren mianserine, mirtazapine, trazodon
kruiden Sint-Janskruid

  • cursustekst: te verbose?
  • ernst depressie
    • mild-matig: psychotherapie
    • matig-ernstig: psychotherapie + psychofarmaca
  • 30-40% respons op placebo
  • eerste keuze
    • SSRIs
    • TCAs
    • i.f.v. bijwerkingen, co-morbiditeiten, co-medicatie, suicide risico, leeftijd
  • cave: suicide bij start
  • effect
    • duurt 2-6w
    • indien werkzaam
      • minstend 6m voorschrijven
    • indien niet werkzaam
      • check therapietrouw
      • up dosis
        • snellere afbraak door interactie of genetische mutatie?
      • switch
  • beperken bijwerkingen
    • dosis opbouwen
    • 's avonds innemen
  • nooit plots stoppen
    • afbouw over 4w+
    • risico: rebound depressie
    • onttrekkingssymptomen
      • na lang gebruik + korte halfwaardetijd
  • opletten met interacties en bij zwangerschap
  • indicaties
    • depressie
    • OCD
    • generalized anxiety disorder (GAD)
    • PTSD
    • chronische pijn
    • neuropathische pijn (!)
      • TCAs en SNRIs
    • eetstoornissen
    • fibromyalgie
    • menopauzale warmteopwellingen en PMS
    • preventie migraine (!)

3.1.1 Definitie

  • majeure depressie (DSM IV)
    • minstens 1/2
      • depri
      • verlies aan interesse of plezier
    • minstens 4/7
      • gewicht/eetlust +/-
      • slaapstoornissen
      • psychomotorische excitatie/retardatie
      • vermoeid / futloos
      • waardeloos / schuldgevoel
      • executive dysfunctioning (concentratieverlies)
      • suicidale gedachten

3.1.2 Socio-economische aspecten van depressie

3.1.3 De neurobiologische oorzaak van depressie

  • pathofysiologie
    • hypothese: monoamine deficientie
    • moderne anti-depressiva verhogen noradrenerge en/of serotoninerge transmissie

3.1.4 Indeling en structuur van de antidepressiva

Klasse SERT NET M
TCA
SNRI - - -
NDRI - - - -
SSRI - - - -
sNRI - - - -
MAO-I - - - - -
Niet-selectieve reuptake inhibitoren
  • werken in op meerdere systemen tegelijk
    • serotonine (SERT)
    • noradrenaline (NET)
    • histaminerg ()
    • adrenerg ()
    • cholinerg (M)
  • meer bijwerkingen
Tricyclische anti-depressiva (TCA)
  • eerste generatie anti-depressiva (samen met MAO-I)
  • inhibitie
    • serotonine reuptake transporter (SERT)
      • serotonine+
    • NA reuptake transporter (NET)
      • NA+
      • vasodilatatie
        • (orthostatische) hypotensie
      • miosis
      • sedatie
    • M: anti-cholinerge bijwerkingen
      • xerostomie = droge mond
      • obstipatie = constipatie
      • tachycardie
      • mydriasis
        • CI: glaucoom
      • mictiestoornissen
        • CI: benigne prostaat hypertrofie (BPH)
      • cognitie
  • farmacokinetiek
    • absorptie
      • onvolledig (first pass effect)
    • distributie
      • eiwitbinding
      • groot distributievolume
    • klaring
      • metabool
        • CYP2D6
        • invloed van farmacogenetica
        • soms actieve metabolieten
    • inname
      • 1/d, want lange halfwaardetijd
      • TDM zinloos
  • bijwerkingen
    • cardio
      • QT verlenging
      • aritmie
    • gewicht +
    • seksuele stoornissen
    • excessief zweten
    • allergische reacties
  • contra-indicaties
    • benigne prostaat hypertrofie (!)
    • glaucoom (!)
    • hoog suicide risico
    • cardio: aritmie, recent MI
    • neuro
      • epilepsie/convulsie drempel -
  • interacties
    • verdringing
    • sedatie (H1)
      • hypnotica
      • alcohol
      • anxiolytica
    • sterker effect van sympathomimetica
    • CYP2D6
  • producten
    • amitriptyline
      • zwangerschap: lijkt veilig
    • nortriptyline
    • clomipramine
      • zwangerschap: niet gebruiken
    • imipramine
    • dosulepine
    • maprotiline
Serotonine and NA reuptake inhibitors (SNRI)
  • = dual reuptake inhibitor
  • != selectieve NA reuptake inhibitors (sNRI)
  • niet-selectief: inhibitie van zowel SERT als NET
  • geen effect op andere systemen (, M, )
    • minder bijwerkingen
  • verder vergelijkbaar met TCAs
  • producten
    • duloxetine
    • venlafaxine
NA en dopamine reuptake inhibitors (NDRI): bupropion
  • farmacokinetiek
    • inhibitor CYP2D6
  • bijwerkingen
    • epilepsie / convulsies
    • vermagering
    • insomnia
  • indicaties
    • depressie
    • rookstop (cf. deel 2)
    • obesitas (1/2 actieve stoffen in Mysimba)
  • producten
    • bupropion
Selectieve reuptake inhibitoren
Selective serotonine reuptake inhibitors (SSRI)
  • eerste keuze bij matige tot ernstige depressie
  • selectief: enkel serotonine
    • nog minder bijwerkingen
  • werking: vergelijkbaar met TCAs
  • farmacokinetiek
    • lange halfwaardetijd (~1d)
  • bijwerkingen
    • GI
      • nausea en braken
      • (mucosale) bloedingen
        • cave anti-aggregantia (!)
    • neuro
      • EPS
        • acathisie = bewegingsdrang
        • beven
      • rusteloosheid
      • angst
      • insomnia
    • hypoNa
      • cave diurectica (!)
    • seksuele stoornissen
      • libido-
      • impotentie
      • sperma kwaliteit -
    • interacties
      • CYP450 inhibitie
        • vooral CYP2D6 (!)
          • cf. opioiden
      • serotonine syndroom
        • o.a. bij SSRI + MAO-I
  • producten
    • citalopram / escitalopram
      • cardio: QT verlenging
    • fluoxetine (Prozac)
      • halfwaardetijd: 2-4d
      • actief metaboliet: norfluoxetine (7-14d)
    • fluvoxamine
    • paroxetine
      • zeker niet tijdens zwangerschap (maar andere anti-depressiva zijn ook niet ideaal)
    • sertraline
Selective norepinephrine reuptake inhibitors (sNRI / NARI)
  • minder belangrijk
  • producten
    • reboxetine
    • (atomoxetine)
      • bij ADHD
Mono-amine-oxidase inhibitoren (MAO-I): moclobemide
  • eerste generatie
  • weinig gebruikt
    • bij therapie resistentie
  • isoenzymen
    • MAO A: bij anti-depressiva
    • MAO B: bij Parkinson's
MAO-A MAO-B
Geprefereerd substraat NA, 5-HT fenylethylamines
Niet-specifieke substraten dopamine
tyramine 		=
Selectieve inhibitoren moclobemide selegiline
Niet-specifieke inhibitoren fenelzine =
  • lange werking (2-4w)
  • bijwerkingen
    • serotoninesyndroom (triade)
      • (1) neuromusculaire excitatie
        • myoclonus
        • tremor
        • hyperreflexie
        • convulsies
        • rigiditeit
      • (2) dysfunctie autonoom ZS
        • hyperthermie
        • tachycardie
        • hypo- of hypertensie
      • (3) verandering mentale toestand
        • agitatie
        • verwardheid
  • interacties
    • SSRIs
    • TCAs
    • andere serotonerge medicatie (triptanen, ergotamine)
    • fenelzine
    • (niet-selectieve) MAO-Is remmen afbraak indirecte sympathomimetica
      • zoals in
        • amfetamines
        • tyramine in voeding ("kaasreactie")
          • kaas, bier, wijn, ...
      • gevolg
        • hypertensieve crisis
        • zweten
        • tremor
        • duizelig
        • tachycardie
        • palpitaties
  • producten
    • moclobemide (reversibel, selectief)
    • fenelzine (irreversibel, niet-selectief)
Anti-depressiva direct werkend op neuroreceptoren

  • weinig gebruikt
  • inhiberen pre-synaptische receptoren
    • normale functie: negatieve feedback na release
  • producten
    • agomelatine
      • onduidelijke werkingen
      • heel weinig gebruikt
    • mianserine en mirtazapine
      • inhibitie 5-HT@NA en @NA receptoren
      • effect: NA+
      • bijwerkingen
        • gewicht+
          • indicatie: cachexie
        • sedatie
    • trazodon
      • sedatie
      • inhibitie
        • 5-HT@NA
          • NA+
        • SERT@5-HT
          • serotonine+
          • hypotensie
          • orthostatisme
Varia
  • vortioxetine
  • esketamine
  • Sint-Janskruid
    • OTC
    • fytofarmaca
      • kwaliteit en kwantiteit preparaten onzeker
    • werking: onduidelijk (SERT en MAO inhibitie?)
    • bij milde tot matige depressie
    • inhibitie CYP3A4 en P-gp
    • fotosensibilisatie

3.1.5 Werkingsmechanisme van antidepressiva

3.1.6 Farmacokinetische eigenschappen

3.1.7 Indicaties en bijzondere aspecten van de behandeling

3.1.8 Bijwerkingen

3.1.9 Contra-indicaties

3.1.10 Antidepressiva en zwangerschap en lactatie

3.1.11 Interacties

✅ 3.2 MC Farmacotherapie van psychose en manie: antipsychotica en lithium

  • -apine (niet exclusief, maar wel grotendeels)
groep stoffen rol
typisch: fenothiazines chlorpromazine vooral D2-blokkade; positieve symptomen
typisch: thioxanthenen - idem
typisch: butyrofenonen droperidol, haloperidol, pipamperon idem
typisch: difenylpiperidinen - idem
typisch: benzamides amisulpride ook negatieve symptomen
atypische antipsychotica risperidon, olanzapine, quetiapine, aripiprazol, clozapine
stemmingsstabilisator lithium

3.2.1 Inleiding

  • psychose (ter info)
    • contact met werkelijkheid verloren (cf. dementie)
    • symptomen
      • hallucinaties
      • wanen
      • verstoorde capaciteit tot redeneren
      • agitatie
    • ziektebeelden
      • schizofrenie
      • bipolair
      • psychotische depressie
      • ~dementie
      • ~persoonlijkheidsstoornis
      • ~PTSD
      • ~OCD
    • gevolgen
      • somatische problemen++
      • suicide++
      • middelenmisbruik
      • ernstige sociale problemen
      • vaker slachtoffer
      • vaker dader
      • levensverwachting--
  • schizofrenie (ter info)
    • recidiverende psychotische episodes
    • niet zeldzaam (1% bevolking)
    • start vaak als adolescent
    • wisselende/sombere prognose
    • mortaliteit++
    • positieve symptomen
      • geholpen door medicatie
      • wanen / delusies
      • hallucinaties
      • chaotisch of katatoon gedrag
    • negatieve symptomen
      • amper geholpen door medicatie
      • grootste klacht van patienten
      • afvlakking: verminderde emotionele expressie
      • alogie: spraakarmoede (a.g.v. gedachtenarmoede)
      • avolitie: initiatief verlies
      • anhedonie
      • asociaal gedrag
  • rol dopamine
    • in acute psychotische fase
      • verhoogde synthese
      • verhoogde vrijzetting
      • verhoogde concentraties in synaptische spleet
    • anti-psychotica: vaak D2 receptor blokkers
    • cf. werking amfetamine / cocaine
      • cocaine = triple reupdate inhibitor (dopamine, NA, serotonine)
      • "mesolimbische dopamine hypothese voor de positieve symptomen van schizofrenie" (Nobelprijs 2000)
    • cf. fencyclidine (PCP, "angel dust")
      • NMDA receptor antagonist
        • zoals ketamine
      • "NMDA receptor hypothese voor schizofrenie"

3.2.2 Antipsychotica

  • allemaal vrij oud
    • dus goedkoop
  • hoog verbruik
3.2.2.1 Chemie van antipsychotica
  • eerste generatie (1950) = "neuroleptica"
    • veroorzaken "neurolepsis"
      • onverschilligheid
      • trage/afwezige motorische activiteit
      • behoud van alertheid en cognitieve functies
    • chlorpromazine (Largactil, "large in action")
    • D2 receptor blokkers
  • indeling (tegenwoordig minder duidelijk - dosiseffect?)
    • typische anti-psychotica
      • fenothiazines
      • thioxanthenen
      • butyrofenonen
        • droperidol
        • haloperidol
        • pipamperon
      • difenylpiperidinen
      • benzamides
        • amisulpride
          • als enige officieel (cf. bijsluiter) effect op negatieve symptomen
    • atypische anti-psychotica
      • risperidon
      • olanzapine
      • quetiapine
      • aripiprazol
      • clozapine
        • werkt heel goed
        • belangrijke contra-indicaties
          • hematologie
            • beenmergsuppressie
            • agranulocytose
          • leverfunctiestoornissen
        • niet in eerste lijn
        • enkel bij therapie-resistente psychose
        • ook effect op negatieve symptomen (maar niet in bijsluiter)
3.2.2.2 Werkingsmechanisme van antipsychotica
3.2.2.3 Farmacokinetiek van antipsychotica
  • belang compliantie
  • toediening
    • PO
      • smelttabletten
    • IM
      • depot preparaat
    • (IV)
  • absorptie
    • behoorlijk
    • onvoorspelbaar
  • plasma concentratie effect: niet lineair
  • halfwaarde: 15-30u
  • lipofiel
    • hoge plasma proteine binding
    • door BBB
    • door placenta
    • in moedermelk
    • hoog distributievolume
  • metabolisatie
    • o.a. CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2
  • excretie: nieren, gal
3.2.2.4 Farmacodynamiek van antipsychotica
  • effect
    • pas na enkele dagen
    • max na enkele weken
    • anti-psychotisch
    • sedatief
    • neuroleptisch
    • bijna uitsluitend op positieve symptomen
      • uitzonderingen: amisulpride, clozapine
3.2.2.5 Indicaties
  • schizofrenie
  • andere actute psychotische stoornissen
  • adjuvent bij
    • manie / bipolair
    • psychotische depressie
    • gedragsstoornissen
      • verstandelijke handicap
      • dementie
    • chorea (Huntington's)
  • anti-emeticum
3.2.2.6 Bijwerkingen

  • D2 receptor antagonisten
    • mesolimbisch
      • effect op positieve symptomen
    • mesocorticaal
      • secundaire (=iatrogene) negatieve symptomen
    • nigrostriataal
      • inductie extrapiramidale symptomen (EPS)
    • tubero-infundibulair
      • endocriene effecten (prolactine)
        • hyperprolactinemie
        • galactorree
        • amenorree
        • infertiliteit
        • vroege osteoporose
        • potentiestoornissen
  • wisselend effect op andere receptoren (!)
    • verschilt per specifiek geneesmiddel
      • verbetering van
        • negatieve symptomen
        • depressie
        • slaapkwaliteit
        • cognitieve symptomen
        • agressieve/impulsieve symptomen
      • vermindering EPS
      • eetlust en gewicht+
        • vooral bij clozapine, olanzapine
        • metabool syndroom
          • 3/5 criteria
            • abdominale obesitas
            • arteriele hypertensie
            • hyperglycemie
            • hyperTG
            • laag HDL
          • verhoogde CV morbiditeit en mortaliteit
    • antagonist
      • vasodilatatie
        • orthostatische hypotensie
          • reflex tachycardie
      • duizeligheid
      • vallen
      • seksuele bijwerkingen
      • potentiering anti-psychotisch effect
      • anti-agitatie
    • antagonist
      • sedatie
      • slaperigheid
      • gewichtstoename
    • ACh (muscarine) antagonist (herhaling)
      • vermindering cognitieve functies (voornamelijk geheugen)
      • inductie EPS
        • vooral typische anti-psychotica
      • mogelijk meer tardieve dyskinesie (TD)
      • delirium
      • droge mond
      • troebel zicht
      • urineretentie
      • nausea en braken
      • constipatie
      • glaucoom
      • seksuele problemen
  • cardiovasculair
    • ritmestoornissen
      • niet combineren met anti-aritmica, TCA
      • CI: cardiale pathologie
    • licht verhoogde kans op plotse CV dood
  • neurologisch
    • acuut
      • acute dystonie
        • meestal bij start
        • zeer beangstigend voor patient en omgeving
        • grimassen
        • torticollis
        • oculogyre crisses
        • abnormale contracties spinale spieren / ademhalingsspieren
        • DDX: epilepsie, hysterie
        • behandeling: centraal werkende anti-cholinergica
      • akathisie = gejaagdheid, onrust, angst
        • oorzaak non-compliance
        • ook bij nieuwere medicatie (dus geen klassieke EPS)
        • bewegingsdrang
        • DDX: agitatie
          • dan dosis verhogen
        • behandeling: dosis verlagen of switch
      • (pseudo-)parkinsonisme
        • brady- of akinesie
        • vertraagde bewegingen
        • rigiditeit
        • rust tremor
        • behandeling
          • anti-cholinergica
          • amantadine
          • geen L-DOPA: doet werking anti-psychotica teniet
      • maligne anti-psychotica syndroom
        • symptomen: cf. ernstige Parkinson
        • urgentie, hoge mortaliteit (10-20%)
        • behandeling
          • monitoring
          • vocht
          • benzo's
          • dantroleen
    • chronisch / laattijdig
      • tardieve dyskinesie (TD) (!)
        • frequenter bij oudere patienten
        • stereotiepe, repetitieve, pijnloze, onvrijwillige bewegingen
          • gelaat
          • oogleden
          • mond
          • tong
          • extremiteiten
          • romp
        • niet tijdens slaap
        • i.f.v. emoties
        • oorzaak onbekend
        • 5% patienten per jaar
        • predictor: EPS vroeg in behandeling
        • verergert bij verlaging dosis
        • verbetert bij verhoging dosis
      • hypnosedatie
      • dysforie (somber)
      • depressie
      • verlagen convulsiedrempel
  • neurolepsis
    • = secundaire negatieve symptomen
    • vooral oudere anti-psychotica
      • t.g.v. D2 receptor blok in mesocorticale pathway en mesolimbisch systeem
    • apathie, anhedonie, geen motivatie
  • dermatologisch
    • urticaria
    • foto toxiciteit
3.2.2.7 Contra-indicaties en risicopopulaties
  • zwangerschap
    • maar stoppen is ook groot risico
  • cardiale belasting
  • ouderen (i.f.v. comorbiditeiten en interacties)
  • angst en slapeloosheid zonder psychose
    • vaak misbruikt in woonzorgcentra
  • epilepsie
3.2.2.8 Interacties
  • alcohol
  • ~roken
  • sedativa
  • anti-histaminica
  • medicatie die ook epilepsie drempel verlaagt
  • metabolisme via CYP
    • anti-epileptica
    • benzo's
    • anti-depressiva
    • AB
  • L-DOPA en andere anti-Parkinson middelen
  • combinatie met cardiotoxische farmaca
3.2.2.9 De praktijk: het opstarten van een antipsychoticum
  • strikte indictatie stelling
  • laagste effectieve dosis
  • effect lang genoeg afwachten (6-12w)
  • achteraf afbouwen naar onderhoudsdosis
  • zeer grote kans op herval bij stop
  • compliance
  • outcome
    • 60-90% beter
    • 30-50% behoudt symptomen
    • 10-20% refractair

3.2.3 lithium

  • bipolair: manisch-depressief
  • 2% bevolking
  • hoge recidive
  • incl. psychotische symptomen
  • mortaliteit x2
  • suicide x20-30
  • symptomen manie
    • weinig ziekte-inzicht
    • grote impact op sociaal, professioneel leven
  • acute behandeling
    • manie
      • atypische anti-psychotica (acuut bij manie)
        • risperidon
        • olanzapine
        • lokken vaak depressie uit, dus enkel acuut
      • benzo's
      • add-on: stemmings-stabilisator (bv. lithium)
    • depressie
      • geen anti-depressiva (wegens risico op manie)
  • onderhoudsbehandeling
    • profylaxe: stemmings-stabilisator (levenslang)
3.2.3.1 Werkingsmechanisme van lithium
  • lithium (Li)
    • lichtste alkali metaal (Z=3)
    • cf. natrium
  • werking
    • onduidelijk
    • op elektrolieten en ionentransport
    • op NT en hun release
    • op second messengers
  • effecten
    • op gezonde mensen
      • niet sedatief
      • niet onderdrukkend
      • niet euforiserend
    • selectieve intracellulaire opname
      • hersenen
      • nier
        • cf. Na
        • 80% re-absorptie
          • meer bij negatieve Na balans
3.2.3.2 Farmacokinetiek
  • absorptie PO: volledig
    • piek: 30-120min
  • distributie
    • in totaal lichaamswater
    • traag intracellulair
    • geen eiwitbinding
    • traag door BBB
      • concentratie in CSV = 50% van concentratie in plasma
  • metabolisme
    • geen
  • excretie
    • renaal
      • 20% van creatinine klaring
    • halfwaarde: 20-24u
    • steady-state (opname=excretie) na 5-6d
  • nauw therapeutisch venster
    • therapeutic drug monitoring (TDM) nodig
      • check bloedspiegels 12u na laatste dosis
        • na constante inname gedurende 4-7d
        • initieel 2-3 checks/w
        • later 2-3 checks/m
      • traag opbouwen
        • kan sneller tijdens opname
      • enkel gebruiken bij gemotiveerde, compliante patienten die je regelmatig kan monitoren
3.2.3.3 Bijwerkingen lithium
  • veel bijwerkingen
    • dosis-afhankelijk
  • plotse stop vermijden
  • nier
    • minder gevoelig aan ADH
      • polyurie, polydipsie
    • nefrotoxisch
      • check regelmatig creatinine
  • hypothyroidie (reversibel)
  • neuro
    • tremor
    • spierschokken
    • spierzwakte
    • concentratieproblemen
    • rusteloosheid
    • angst
    • lethargie
  • GI (vooral bij opstart)
  • gewicht +
  • talgproductie +
    • acne
    • psoriasis
  • alopecia
3.2.3.4 Contra-indicaties lithium
  • zout-arm dieet
    • o.a. bij hypertensie, CV preventie, Addison, elektrolietenstoornissen
  • diuretica
  • bejaarden
  • hersenschade
  • zwangerschap (teratogeen)
    • geen lithium
    • geen valproaat
  • borstvoeding
3.2.3.5 Interacties
  • anti-psychotica
    • encephalopathie
    • mag, maar goed opvolgen
  • NSAID
  • anti-hypertensiva
    • diuretica (!)
    • ACE-I
    • ARBs
    • verapamil (CCB: bradycardie)
    • alfa-methyldopa (neuronblokker: confusie, tremor)
  • theofylline (Li clearance +)
    • zie deel 5: astma
  • alles met Na depletie
    • dieet
    • braken
    • koorts (zweten)
    • diarree
    • dehydratatie
  • glucocorticoiden
3.2.3.6 Intoxicatie
  • TDM bij twijfel
  • intracellulaire accumulatie
  • overgeslagen dosis nooit inhalen
  • symptomen
    • neurologisch (kan dodelijk zijn)
      • tremor
      • spiertonus +
      • fasciculaties
      • myoclonieen
      • convulsies
      • coma
    • GI
    • (cardiaal)
  • behandeling
    • supportief (vocht, zout)
    • eventueel dialyse
3.2.3.7 Alternatieven voor Li+ bij de behandeling van bipolaire stoornis
  • Li eerste keus
    • niet altijd effectief
  • alternatieven?
    • anti-epileptica
      • carbamazepine: profylaxe, manie
      • valproaat: acute manie
        • Li-achtig effect (ionenkanalen, second messenger)
        • ook teratogeen
      • lamotrigine: profylaxe, manie, depressie
        • schuift richting eeste lijn
        • bruikbaar tijdens zwangerschap
        • interactie met orale contraceptiva
          • versnelt klaring lamotrigine

Delirium tremens

  • onttrekkingsdelier = dervingsdelier
    • specifiek bij alcohol: delirium tremens
  • doel
    • agitatie -
    • seizures -
  • behandeling
    • monitoring, opvolging, begeleiding
    • herorientatie
    • hydratatie
    • geen glucose: risico op
      • Wernicke encephalopathie
      • cardiomyopathie
    • benzo's
      • hoge dosis
      • bv. diazepam (Valium)
    • thiamine (vitamine B1)

✅ 3.3 JdH Farmacotherapie van epilepsie

3.3.1 Inleiding

  • indeling
    • onset
      • focal
      • generalized
      • unknown
    • motor vs non-motor (absence)

3.3.2 Werkingsmechanisme van anti-epileptica

  • anti-epileptic drugs (AED)

3.3.3 Chemische structuur van de anti-epileptica

  • heterogeen
stof Na-kanaal Ca-kanaal GABA zwangerschap
fenytoine x teratogeen
carbamazepine x teratogeen
oxcarbazepine x teratogeen
lamotrigine x veilig
topiramaat x indirect teratogeen
valproaat x T-type indirect teratogeen
fenobarbital x direct + PAM teratogeen
midazolam (benzo) PAM teratogeen?
diazepam (benzo) PAM teratogeen?
lorazepam (benzo) PAM teratogeen?
vigabatrine indirect teratogeen?
tiagabine indirect: SGRI teratogeen?
gabapentine x teratogeen?
pregabaline x teratogeen?
ethosuximide T-type teratogeen?
levetiracetam veilig
brivaracetam veilig

3.3.4 Anti-epileptica die werken via een blokkering van natrium-kanalen

3.3.4.1 fenytoine
  • (= difenylhydantoine)
  • oudste
  • weinig gebruikt
  • niet-sedatief
  • indicaties
    • status epilepticus bij kinderen
    • (anti-aritmica)
  • farmacokinetiek
    • hoge eiwitbinding (90%)
    • biotransformatie
      • fase I: CYP2C9 / CYP2C19
      • fase II: glucuronidatie
    • niet-lineaire kinetiek
      • laag starten
      • traag opbouwen
    • TDM
  • bijwerkingen
    • tandvlees hypertrofie
    • hypertrichosis / hirsutisme (beharing)
    • hematologische afwijkingen
      • macrocytaire anemie
        • behandeling: foliumzuur
      • pseudolymfadenopathie
    • osteoporose
    • GI
      • nausea en braken
      • constipatie
  • toxiciteit
    • vestibulair en cerebellair
      • nystagmus
      • diplopie
      • ataxie
    • teratogeen (x2)
  • interacties
    • verdringing
    • inductie CYP1A2
      • opletten met hormonale contraceptie
    • inductie/inhibitie CYP2C(1)9
3.3.4.2 carbamazepine en oxcarbazepine
  • structuur: cf. TCAs
  • indicatie
    • partiele epilepsie
    • trigeminus neuralgie
  • farmacokinetiek
    • matige eiwitbinding (70%)
    • biotransformatie
      • CYP3A4
      • actief metaboliet
    • auto-inductor
      • halfwaardetijd
        • acuut: 40u
        • chronisch: 20u
    • TDM
  • bijwerkingen
    • hepatotoxisch (GGT+)
    • hematologische afwijkingen (RBC-, WBC-, BP-)
    • huidafwijkingen
    • ADH-like effect
    • anti-cholinerge effecten
    • GI: nausea en braken
  • toxiciteit
    • sedatie
    • vestibulair en cerebellair: idem fenytoine
    • teratogeen: spina bifida
  • interacties
    • pan-inductie CYP450, UGT, P-gp
      • opletten met hormonale contraceptie
3.3.4.3 lamotrigine
  • minder toxisch
    • voorkeur tijdens zwangerschap
  • indicatie
    • breed spectrum anti-epilepsie
    • mood stabilizer
  • farmacokinetiek
    • TDM
  • bijwerkingen
    • huid
    • hoofdpijn
    • vestibulair en cerebellair
    • sedatie
    • nausea en braken
  • interacties
    • orale contraceptiva: UGT inductie
      • lamotrigine spiegels dalen 50%
    • valproaat: lamotrigine spiegels +
3.3.4.4 topiramaat
  • inhiberende GABA +
  • exciterende AMPA -
  • indicatie
    • breed
    • preventie migraine
  • bijwerkingen
    • sedatie
    • vertraging cognitie
    • vermagering
      • misbruik
    • teratogeen: zwangerschapspreventie
  • interacties
    • inhibitie CYP2C19
    • inductie CYP3A4
3.3.4.5 valproaat
  • (= valproinezuur)
  • werking
    • blok Na + Ca kanaal
    • inhiberende GABA +
  • indicatie
    • breed
    • absences
  • farmacokinetiek
    • hoge eiwitbinding
    • klein
    • TDM
  • bijwerkingen
    • GI
      • nausea en braken
      • diarree
      • gewicht +
    • haaruitval
    • alertheid en cognitie -
    • hepatotoxisch
    • pancreatitis
    • stollingsstoornissen
  • toxiciteit
    • teratogeen: spina bifida
  • interacties
    • verdringing
    • inhibitie andere farmaca

3.3.5 Anti-epileptica die werken via GABA

  • stimulatie GABA
    • cf. benzo's en barbituraten
3.3.5.1 Barbituraten: fenobarbital
  • prodrug: primidon
  • werking
    • directe GABA A agonist
    • indirecte GABA A agonist (PAM)
    • Na kanaal blok
  • indicatie
    • beperkt
    • koortsconvulsies
  • farmacokinetiek
    • matige eiwitbinding
    • TDM
  • bijwerkingen
    • sedatie
    • diplopie, ataxie
    • macrocytaire anemie
  • toxiciteit: teratogeen
  • interacties
    • pan-inductor
    • alcohol: sedatie
    • CYP450 inhibitie
3.3.5.2 Benzodiazepines: midazolam, diazepam, lorazepam
  • indirecte GABA A agonisten (PAM)
  • indicatie
    • status epilepticus
3.3.5.3 tiagabine, vigabatrine, gabapentine en pregabaline
  • GABA agonisten
  • gab(a) in naam
  • vigabatrine
    • irreversibele GABA-transaminase inhibitie
      • risico op irreversibele visus stoornissen
  • tiagabine
    • selective GABA reuptake inhibitor (SGRI)
      • GAT-1 kanaal inhibitor
  • gabapentine en pregabaline
    • lijkt op GABA
    • "gaba" in naam
    • werking: onduidelijk
    • indicaties
      • epilepsie
      • neuropatische pijn
      • pijnlijk restless leg syndrome (RLS)

3.3.6 Anti-epileptica die werken via T-type calcium-kanalen

  • ethosuximide
  • valproaat
3.3.6.1 ethosuximide

3.3.7 Andere anti-epileptica

3.3.7.1 levetiracetam en brivaracetam
  • renale eliminatie
  • weinig interacties
  • bijwerkingen
    • somnolentie = slaperigheid
    • duizeligheid
  • veilig bij zwangerschap
3.3.7.2 lacosamide

3.3.8 Algemene bemerkingen bij het gebruik van anti-epileptica

  • neuroloog kiest best passend anti-epilepticum
  • bijwerkingen
    • (bijna) altijd sedatie
  • smal therapeutisch venster
    • TDM
    • no switch
    • opvolging: hemato, hepato (DILI)
  • rebound status epilepticus
    • traag afbouwen
  • zwangerschap
    • bijna allemaal teratogeen
    • uitzonderingen
      • lamotrigine
      • levetiracetam
      • brivaracetam
    • foliumzuur
  • pro-convulsieve farmaca: verlaging epilepsie drempel
    • quinolonen (AB)
    • anti-depressiva
    • anti-psychotica
    • amfetaminen
    • theofylline (astma)
    • flumazenil (benzo anti-dotum)
    • genotsmiddelen
    • niet: benzo's

3.3.9 Bijkomende indicaties van anti-epileptica

✅ 3.4 MC Farmacotherapie van de ziekte van Parkinson en parkinsonisme

groep stoffen rol
dopamine precursor L-DOPA 🥇 altijd samen met decarboxylase inhibitoren
decarboxylase-inhibitoren benserazide, carbidopa
D2-agonisten bromocriptine, pramipexol, ropinirol, rotigotine, pergolide dopaminerge stimulatie; jongere patienten of add-on
D2-agonisten apomorfine oud braakmiddel, rescue
MAO-B inhibitoren selegiline, rasagiline, safinamide
COMT-inhibitor entacapon add-on bij L-DOPA
- amantadine licht effect; onderdrukt iatrogene dyskinesien
antimuscarinica centraal werkende antimuscarinica vooral effect op tremor
  • algemene symptomen bewegingsstoornissen
    • tremor
      • rust
      • posturaal
      • intentioneel
    • chorea
    • athetose
    • dystonie
    • tics
  • parkinsonisme: vier typische kenmerken
    • (1) tremor bij rust
    • (2) spierrigiditeit = hypertonie
    • (3) hypo- of bradykinesie
      • maskergezicht
      • moeilijke start en stop van beweging
    • (4) verminderd houdingsevenwicht
      • gangstoornissen
  • oorzaak
    • Morbus Parkinson
      • idiopatisch
      • neurodegeneratie (primair)
      • genetisch
    • parkinsonisme
      • symptomatische vorm
      • neurodegeneratie, secundair aan
        • virale encefalitis
        • atherosclerose
        • hersentrauma (o.a. bij sport, hersentumor)
        • toxische stoffen
          • CO
          • farmaca
            • anti-depressiva
            • anti-psychotica
            • reserpine (adrenerge neuronblokker)
            • valproaat (anti-epileptica)
            • metoclopramide (D2 antagonist)
            • cinnarizine (?)
            • lithium
            • anti-aritmica: amiodaron
          • MPTP (geschiedenis)
            • prodrug van MPP
  • behandeling
    • niet causaal / disease modifying
    • symptomatisch
  • pathofysiologie
    • degeneratie van dopaminerge neuronen in substantia nigra (SN)
      • (ook noradrenerg en serotonerg)
    • functie dopamine: inhibitie GABAerge transmissie in striatum
    • functie ACh: excitatie GABAerge transmissie in striatum
    • accumulatie Lewy bodies
    • op termijn ook dementie
  • dopamine
    • details: zie deel 2
    • synthese (herhaling)
    • niet door BBB

3.4.1 Farmacokinetiek

  • L-DOPA + decarboxylase-inhibitoren (!)
    • L-DOPA: wel door BBB
    • decarboxylase-inhibitoren
      • geen niet door BBB
      • verhindering perifere omvorming L-DOPA -> dopamine -> (nor)adrenaline
      • voorbeelden
        • benserazide
        • carbidopa
  • directe D2-receptor agonisten
    • jongere patienten: eerste lijn, monotherapie
    • ouderen: add-on bij L-DOPA
    • minder effect dan L-DOPA
    • werkzaamheid neemt af doorheen tijd
    • voorbeelden
      • Ergot-derivaten (cf. migraine)
        • bromocriptine
      • niet-Ergot-derivaten
        • pramipexol
        • ropinirol
        • rotigotine
      • pergolide
  • amantadine
    • vroeger: anti-viraal
    • niet meer op Belgische markt
      • invoeren
        • soms niet terugbetaald
        • kosten kunnen oplopen (incl. transport, ...)
    • potentieert dopamine effect
    • zwakke anti-muscarine werking
    • weinig bijwerkingen
    • minder effectief: bij lichte gevallen
    • monotherapie of L-DOPA add-on
    • onderdrukt iatrogene dyskinesien (als enige middel)
  • selectieve MAO-B inhibitoren
    • monotherapie (beginfase) of L-DOPA add-on
    • afbraak dopamine tegengaan
    • interacties: TCA, SRRI
    • nooit met niet-selectieve MAO inhibitoren
    • irreversibel
      • selegiline
      • rasagiline
    • reversibel
      • safinamide
  • antimuscarinica met centrale werking
    • doel: evenwicht cholinerge vs dopaminerge transmissie herstellen
    • voor effect op tremor, minder op andere symptomen
    • monotherapie of (vooral) L-DOPA add-on
    • weinig gebruikt
      • meer kans op dementie
      • contra-indicaties (zie deel 2)
        • glaucoom
        • benigne prostaat hypertrofie
        • cave hyperthermie bij kinderen
  • COMT inhibitoren
    • entacapon
  • apomorfine
    • oud braakmiddel
      • doel: braken induceren bij intoxicatie
        • wordt nog maar heel weinig gedaan
    • subcutaan
    • rescue bij off-momenten
    • bijwerkingen
      • nausea en braken
        • initieel combineren met domperidon
    • risico op verslaving
3.4.1.1 Plasma halfwaardetijd L-DOPA
  • kort (1-3u)
    • 3x/d medicatie innemen
  • variabel
3.4.1.2 Resorptie L-DOPA
  • i.f.v. interactie met voeding
    • snelheid maaglediging
    • pH
3.4.1.3 Interacties L-DOPA met andere geneesmiddelen
  • niet combineren met
    • anti-psychotica (tegenovergesteld effect)
    • alfa-methyl-DOPA
      • competitie van decarboxylase
    • niet-selectieve MAO-I
    • anti-hypertensiva die orthostatische hypotensie verwekken
      • sterke hypotensie

3.4.2 Efficaciteit en indicaties L-DOPA

  • geen duidelijke evidentie voor specifieke behandelschema's
  • goed, snel effect
  • best in eerste jaren behandeling
    • daarna hogere doses nodig
    • bij jongere patienten heel lage dosis L-DOPA + tweede middel
      • D2 agonisten
      • COMT inhibitoren

3.4.3 Bijwerkingen

3.4.3.1 L-DOPA
  • vroegtijdig
    • nausea
    • anorexie
      • vertraagde maaglediging
    • orthostatische hypotensie door vasodilatatie
    • tachycardie en ritmestoornissen
      • contra-indicatie: AMI, ritmestoornissen
    • psychische effecten ("tegenpool anti-psychotica")
      • rusteloos
      • slapeloos
      • angst
      • euforie
      • manie
      • psychose
      • confusie
      • waangedachten
      • hallucinaties
  • laattijdig
    • dyskinesien
      • verergeren progressief
      • chorea
      • hyperkinesie
    • einde-dosis-hypokinesie
    • on-off fenomeen
  • nooit plots stoppen
    • maligne anti-psychotica syndroom (zie verder)
3.4.3.2 D2-agonisten
  • bij ergot-derivaten (bij langdurig gebruik)
    • inflammatoire fibrotische reacties
      • pleuritis
      • pericarditis
      • retroperitoneale fibrose
      • hartklepletsels
  • cf. L-DOPA
    • orthostatische hypotensie
    • nausea
    • obstipatie
    • slaperigheid
  • vaatspasmen
  • hallucinaties
  • psychotische reacties
  • slaperigheid en plotse slaapaanvallen
  • compulsief gedrag
  • maligne antipsychotisch syndroom bij plots stoppen (zelden)
  • rotigotine
    • frequente huidreacties met de transdermale pleisters
  • contra-indicatie: psychose, recent MI
3.4.3.3 COMT-inhibitoren
3.4.3.4 MAO-B inhibitoren
3.4.3.5 Antimuscarinica
3.4.3.6 Apomorfine
3.4.3.7 Andere behandelingen
  • deep brain stimulation (DBS)
    • = stereotactische chirurgie
    • 95% verbetert
    • 10% heeft sequellen
      • hersenbloeding
      • psychiatrische stoornissen
  • DuoDopa
    • L-DOPA + carbidopa gel
    • via sonde in duodenum
      • quasi-constante spiegels
    • weesgeneesmiddel

✅ 3.5 MC Andere bewegingsstoornissen

groep stoffen rol
niet-selectieve beta-blokker propranolol essentiele tremor
anti-psychotica fenothiazines kunnen acute dyskinesie/dystonie en tardieve dyskinesie uitlokken
D2-antagonisten metoclopramide, domperidon (Motilium) kunnen acute dyskinesie/dystonie uitlokken
anti-epileptica fenytoine, carbamazepine kunnen chorea uitlokken
andere uitlokkende middelen amfetamines, lithium, orale contraceptiva kunnen chorea uitlokken
dopaminerge middelen dopamine agonisten, amantadine behandeling maligne anti-psychotica syndroom
restless legs syndroom dopamine agonisten, gabapentine, pregabaline behandeling RLS

3.5.1 Tremor

  • soorten
    • rust tremor
    • actie tremor
      • posturale- of houdingstremor (tegen zwaartekracht in)
        • speciaal geval: essentiele tremor
        • behandeling: niet-selectieve beta blokker (NSBB)
          • propranolol
      • kinetische tremor (tijdens beweging)
        • intentioneel
          • erger ~ dichter bij doel

3.5.2 Medicatie-geïnduceerde dyskinesie/dystonie

  • acute dyskinesie / dystonie (EPS)
    • bij anti-psychotica
      • fenothiazines
    • bij D2 antagonisten
      • metoclopramide
      • domperidon
    • behandeling
      • stop medicatie
      • afwachten of parenteraal (centraal werkend) anti-muscarinicum
  • chorea
    • bij
      • anti-epileptica
        • fenytoine
        • carbamazepine
      • amfetamines
      • lithium
      • orale contraceptiva
      • ...
    • behandeling: stop medicatie
  • tarieve dyskinesien
    • irreversibel
    • frequent bij langdurig gebruik van
      • anti-psychotica
        • beter bij dosisverhoging
        • slechter bij dosisverlaging
      • metoclopramide
  • maligne anti-psychotica syndroom
    • zeldzaam bij anti-psychotica
    • symptomen
      • koorts
      • mentale stoornissen
      • autonome dysfunctie
    • behandeling
      • stop medicatie
      • rehydratatie
      • afkoelen
      • dopamine agonisten
      • amantadine
    • mortaliteit: 20%

3.5.3 Restless legs syndroom (RLS)

  • vooral 's avonds of 's nachts
  • oorzaken
    • idiopathisch
    • zwangerschap
    • terminale nierziekte
    • fibromyalgie
    • ijzerdeficientie
      • behandeling: ijzersupplement
    • arthritis
    • perifere neuropathie
    • ...
  • triggers
    • nicotine
    • caffeine
    • alcohol
  • behandeling
    • primair
      • dopamine agonisten (cf. Parkinson)
    • secundair
      • anti-epileptica: gabapentine / pregabaline
        • indien pijnlijk
      • opioiden
      • benzo's

✅ 3.6 MC Skeletspierrelaxantia

groep stoffen
CZS: benzo's diazepam
CZS baclofen, tizanidine
CZS (bij ALS) riluzol
spier dantroleen
neuromusculaire synaps curares, botox
  • werkt in op CZS
    • benzo's
    • baclofen
    • tizanidine
      • gelijkaardig gebruik als baclofen
      • verwant met clonidine
    • riluzol
      • bij ALS
        • vertraagt progressie
        • verlengt overleving
        • geen effect op symptomen of spasticiteit
  • werkt in op spier
    • dantroleen
  • werkt in t.h.v. synaps (zie deel 2)
    • curares
      • leptocurares
        • depolariserend (cf. ACh)
        • worden spontaan afgebroken
      • pachycurares
        • niet-depolariserend
        • competitieve antagonist
        • antidotum: cholinesterase inhibitoren + atropine
    • botox
    • tonixes
    • aminoglycosiden
  • nieuwe therapeutische targets bij spinaal-musculaire atrofie (SMA) (ter info)
    • zeldzaam
    • bij kinderen
    • drie types

3.6.1 Diazepam

  • benzo's
    • enkel expliciet bij diazepam
    • anderen hebben dezelfde effecten
  • potentieren GABA-erge transmissie
    • positieve allostere modulatoren (PAMs)
  • motorische relaxatie
  • o.a. bij torticollis

3.6.2 Baclofen

  • selectieve agonist van GABA_B
    • inhibeert excitatorische transmissie
  • enkel bij invaliderende aandoeningen
  • helpt tegen spasticiteit
    • bij MS
    • bij ruggenmergletsels
  • minder pijn
  • toediening: PO, intrathecaal
  • bijwerkingen
    • ataxie
    • ~dronkenschap

3.6.3 Dantroleen (PO en IV)

  • verlaagt Ca vrijzetting uit sarcoplasmatisch reticulum (SR)
    • verlaagt spasticiteit
  • indicaties
    • maligne hyperthermie t.g.v. spasmen
      • congenitale vorm
      • maligne anti-psychotica syndroom
    • off-label: tegen MDMA (XTC) toxicity
  • bijwerkingen (bij chronisch gebruik)
    • spierzwakte
    • ernstige levertoxiciteit (laattijdig)
      • regelmatig leverpanel opvolgen

3.6.4 Botulinetoxine (botox)

  • spierparalyse
  • toediening: injectie
  • effectduur: weken-maanden
  • blokkeert presynaptische vrijzetting ACh (zie deel 2)
    • NT-specifiek
    • niet receptor specifiek
  • indicaties
    • spasticiteit
      • bij cerebral palsy
      • na CVA
    • ogen
      • strabisme
      • blefarospasme
    • faciale dystonie
    • spastische torticollis
    • esthetische indicatie
      • bij "belangrijke psychologische impact"
  • bijwerkingen
    • spierzwakte
    • anafylactische reacties
    • convulsies
    • dysfagie
    • aspiratiepneumonie

✅ 3.7 MC Farmacotherapie van de ziekte van Alzheimer

groep stoffen rol
AChE-inhibitoren donepezil, rivastigmine, galantamine symptomatisch; lichte tot matige dementie
NMDA-antagonist memantine symptomatisch

3.7.1 Inleiding

  • dementie
    • amnesia
    • achteruitgang in
      • taal
      • motorische functies
      • executieve functies
    • persoonlijkheidsverandereningen
    • veel oorzaken en types
  • neuro-psychiatrische symptomen (NPS)
    • duidelijke link met dementie en Alzheimer's
    • kan in elk stadium van de ziekte
    • verhoogde mortaliteit
  • zuiver symptomatische behandeling
    • niet disease modifying
      • stop medicatie: winst verdwijnt weer
  • effecten medicatie statistisch significant
    • maar niet altijd klinisch significant

3.7.2 Neurobiologisch mechanisme bij de ziekte van Alzheimer en mogelijke therapeutische targets

  • progressieve mentale achteruitgang
  • grote maatschappelijke kost
    • minder mantelzorgers
  • gevalideerde biomerkers
    • belangrijk om sneller effect van studies in te schatten
      • verandering in zichtbare symptomen kan jaren duren
    • beta amyloid plaques
    • tau proteine

3.7.3 AChE-inhibitoren

  • geheugenverlies ~ cholinerge deficientie
  • cholinesterase (AChE) remmers
    • doel: voorkomen, vertragen achteruitgang
    • bij lichte tot matige dementie
    • individuele effecten moeilijk te voorspellen
    • veel bijwerkingen (cf. deel 2)
      • hoofdpijn (!)
      • duizeligheid (!)
      • nausea
      • braken
      • diarree
      • bradycardie
      • AV blok
      • zweten
      • urinaire incontinentie
    • voorbeelden
      • donepezil
      • rivastigmine
      • galantamine

3.7.4 NMDA-antagonist

  • memantine

Ginkgo biloba extract

  • waarschijnlijk geen effect
  • niet terugbetaald

Bij gevorderde ziekte

  • anti-psychotica bij agitatie, agressie, psychose
  • benzo's
  • anti-epileptica

Nieuwe geneesmiddelen

  • leqembi
    • toediening: IV (om de 2w)
    • goedgekeurd door FDA (2024)
    • afgekeurd door EMA
      • negatieve benefit-risk
      • hersenbloedingen: niet zeldzaam
    • na tweede review wel goedgekeurd door EMA met beperkingen
      • alleen bepaalde types Alzheimer's
      • regelmatige MRIs ter controle
    • Belgie
      • wel al gebruikt
      • nog niet terugbetaald
        • heel duur (25k-50k/jaar)
      • in aanvraag voor terugbetaling
  • kisunla

✅ 3.8 JdH Farmacotherapie van pijn

  • soorten pijn
    • acuut
    • chronisch (3m+)
    • nociceptief
      • somatisch
      • visceraal
    • neuropatisch
    • nociplastisch
  • soorten analgetica
    • niet-opioide (perifeer, niet sedatief)
      • NSAIDs (zie deel 5)
    • lokale anesthetica
    • opioide (centraal, sedatief)
    • atypische
      • migraine
      • jicht
      • angor pectoris
      • neuropathische pijn
      • ...

Samenvatting stoffen

  • opioiden
groep stoffen
zuiver morfine, hydromorfon, oxycodon, piritramide, fentanyl, sufentanil, methadon (substitutie), loperamide (Imodium)
zwak codeine, tramadol
partiele agonist buprenorfine (substitutie)
antagonisten naloxon (kort), naltrexon (lang), methylnaltrexon (tegen obstipatie)
  • lokale anesthetica (-caine)
    • cocaine
    • lidocaine
    • bupivicaine
    • ...

3.8.1 Opioïde analgetica

  • Papaver somniferum
3.8.1.1 Structuur en indeling van de opioïden
  • indeling
    • opium (natuurlijk mengsel)
      • morfine
      • codeine
      • papaverine
    • opioiden
      • morfine-type effecten
        • analgesie
        • sedatie
        • euforie
        • obstipatie
  • antidotum: naloxon
  • chemische indeling
    • natuurlijk
    • semi-synthetisch
      • heroine
    • vol-synthetisch
      • pentazocine
      • pethidine
      • fentanyl
      • fenylpiperidines
      • methadon & co
      • benzomorfan & co
  • farmacologische indeling
    • zuiver / full agonist
      • morfine
      • codeine
    • partieel agonist
      • buprenorfine
    • antagonist
      • naloxon
      • naltrexon
      • methylnaltrexon
3.8.1.2 Werkingsmechanisme
  • opioid receptor agonisten
    • imitatie endogene opioiden (=endorfines)
    • G protein coupled receptors (GPCRs)
  • analgesie
    • spinaal
      • pre-synaptisch
        • Ca influx -
      • post-synaptisch
        • K efflux +
    • activatie inhiberende banen
      • serotonerg
      • noradrenerg
3.8.1.3 Farmacokinetiek
  • first-pass effect
    • uitzonderingen (dus kunnen PO)
      • tramadol
      • oxycodon
      • methadon
  • korte halfwaarde tijd (3-6u)
    • uitzonderingen (12u+)
      • methadon
      • buprenorfine
      • geschikt als substitutie bij afbouw na misbruik
  • biotransformatie
    • morfine-6-glucuronide
  • pro-drugs
    • codeine
    • diamorgine
    • (heroine)
3.8.1.4 Zuivere opioïd-agonisten: prototype morfine
  • potent
    • morfine
    • oxycodon
    • hydromorfon
    • piritramide
    • sufentanil
    • fentanyl
  • minder potent / zwak
    • codeine
    • tramadol
  • farmacodynamiek
    • CZS
      • analgesie
      • affectieve vervlakking
      • euforie / dysforie
      • "abdominaal orgasme"
      • bewustzijnsdaling / coma
      • sedatie
      • anxiolyse
    • AZS
      • ademhaling -
      • miosis
        • "pinpoint pupils"
      • hoest -
      • nausea en braken
      • CV -
      • bronchoconstrictie (histamine)
      • GI
        • peristalsis -
        • obstipatie (!)
        • galblaas +
      • urogenitaal
        • urine retentie
        • uterus contracties -
    • neuro-endocrien
      • prolactine +
      • libido -
  • tolerantie
    • kruistolerantie
    • snel (12-24u)
      • analgesie
      • psychotrope effecten
      • nausea en braken
      • ademhaling -
    • langzaam
      • obstipatie
      • miosis
    • tijdelijk (1-2w)
  • afhankelijkheid en misbruik
    • fysisch
      • dervingssyndroom (1-2w)
        • verloop
          • 8-12u: tranen, neusloop, geeuwen
          • 1e dag: mydriase, pilo-erectie, tremor, agitatie
          • 2e-3e dag: rillen, slapeloosheid, GI en CV klachten
    • psychisch
      • psychotrope effecten
      • "craving"
  • complicaties
    • infecties (bij IV gebruik)
    • overdosis
    • intoxicaties (bij combinaties met alcohol, cocaine, ...)
    • criminaliteit
  • behandeling
    • uitsluipen
    • clonidine, benzo's
    • substitutie: methadon, buprenorfine
      • langere halfwaarde tijd
    • rehabilitatie
    • antagonisten: naltrexon
  • contra-indicaties en risicopopulaties
    • hypoxie
    • lever- of nierinsufficientie
    • ouderen / kinderen
  • indicaties en specifieke kenmerken
morfine
  • acute, hevige pijn
  • chronische pijn
  • kankerpijn
  • longoedeem (adjuvant, vermindert luchthonger)
hydromorfon
  • semisynthetisch (potentie x8)
  • orale biologische beschikbaarheid: 20%
oxycodon
  • semisynthetisch (x2)
  • orale biologische beschikbaarheid: 50-80%
    • kan PO gebruikt worden
  • combinatiepreparaat: oxycodon + naloxon
    • doel: obstipatie verminderen
    • naloxon wordt in lever gemetaboliseerd
      • geen invloed op analgesie
piritramide
  • post-op pijn
  • sedatie
fentanyl en andere fenylpiperidines
  • potentie x100-x1000
  • heel korte werking
  • toediening: IV of intrathecaal
  • bij doorbraakpijn
    • lollipop, SL, bruistablet
  • bij kankerpijn
    • TTS (pleister)
    • cave cachexie
methadon
  • beperkt first-pass effect
    • kan PO
  • lange halfwaarde tijd
    • moeilijk titreerbaar als analgeticum
  • minder sedatie
  • heroine substitutie
loperamide (Imodium)
  • bij reizigersdiarree
  • weinig CZS effecten
  • entero-hepatische recirculatie
  • bijwerkingen
    • paralytische ileus
    • urine retentie
    • ademhaling -
3.8.1.5 Zwakkere opioïden
codeine
  • prodrug van morfine (via CYP2D6)
  • hoest -
  • milde diarree
  • milde pijn
    • met/zonder paracetamol
tramadol
  • inhibitie NET en SERT
    • NA+
    • serotonine+
  • CYP2D6
    • actief metaboliet (meer dan tramadol zelf)
  • bijwerkingen
    • nausea en braken (bij start)
    • vertigo
    • sedatie
    • droge mond
  • combinaties
    • met paracetamol
    • met dexketoprofen
3.8.1.6 Partiële opioïd-agonisten en gemengde agonist-antagonisten
buprenorfine
  • first-pass effect: niet PO
  • indicaties
    • acute pijn
      • doorbraakpijn: SL
    • chronische pijn
      • onderhoudstherapie: TTS
    • substitutie therapie
3.8.1.7 Opioïd-antagonisten: naloxon, naltrexon en methylnaltrexon
  • antidota
    • geen effect op zichzelf
    • hyperalgesie bij stress of inflammatie
  • acuut dervingssyndroom
  • naloxon
    • kort werkend
  • naltrexon
    • lang werkend
    • preventie van recidief (PO)
  • methylnaltrexon
    • PAMORA: perifere antagonist
    • bij obstipatie
    • geen effect op analgesie

3.8.2 Lokale anesthetica

3.8.2.1 Stoffen en Structuur
  • cocaine
    • amine: zwakke base
    • aromatische ring
  • twee klassen
    • esters: C(=O)-O
      • afbraak: plasma (esterase)
      • inactieve metabolieten
    • amiden: C(=O)-N
      • afbraak: lever (amidase)
      • actieve metabolieten
  • procaine
  • prilocaine
  • etidocaine
  • lidocaine
  • bupivicaine
  • benzocaine
3.8.2.2 Werkingsmechanisme
  • Na kanaal blokkers
  • hydrofobic pathway
  • hydrophilic pathway
  • effecten
    • doorbloeding
    • pH
    • buffer: HCl oplossing
    • hydrofoob
      • bv. bupivicaine
3.8.2.3 Farmacokinetiek
Farmacodynamiek
  • lokaal (gewenst)
    • mucosa
    • huid
    • infiltratie
    • zenuwblok (plexus)
    • spinale anesthesie (CSF)
    • epidurale anesthesie
  • systeem (ongewenst)
    • local anesthetic systemic toxicity (LAST)
    • IV injectie
      • CZS
      • CV
    • spinaal / epiduraal
      • bloeddruk -
      • ademhaling -
      • urineretentie
    • overgevoeligheid
    • vasoconstrictie (alfa-1 effect)
      • bewust door adrenaline als add-on
        • middel blijft langer ter plaatse
      • cave niet-selectieve beta blokkers
        • versterkt effect vasocontrictie

3.8.3 Farmacotherapie van kankerpijn: de WHO richtlijnen

  • trap 1: non-opioid +/- adjuvant
  • trap 2: zwak opioid +/- non-opioid +/- adjuvant
    • laxativa (soms)
  • trap 3: sterk opioid +/- non-opioid +/- adjuvant
    • stop codeine, tramadol
    • laxativa (altijd)
  • non-opioid: vooral NSAID
  • zwak opioid: codeine, tramadol

3.8.4 Farmacotherapie van neuropatische pijn

  • bij zenuwschade
  • dysesthesia
    • schietende, brandende pijn
  • allodynia
    • lichte aanraking doet pijn
  • behandeling (eerste lijn)
    • anti-depressiva
      • TCA
      • SNRI
    • anti-epileptica
      • carbamazepine
        • bij trigeminusneuralgie
      • gabapentine
      • pregabaline
    • andere
      • lidocaine (lokaal)
      • tramadol
      • sterke opioiden

✅ 3.9 MC Hypnotica - anxiolytica

  • historisch
    • voor 1903: alcohol, opium, bromide, ...
    • 1903: barbital
    • 1912: fenobarbital
    • 1955: meprobamaat
    • 1960: chlordiazepoxide
    • 1963: diazepam (Valium)
  • verschillende chemische klassen
  • gevaar: tolerantie + afhankelijkheid
  • 10+% Belgische bevolking (15j+)
  • indicaties
    • sedativa/hypnotica tegen insomnia
      • criteria
        • 3d/w
        • inslaap problemen (30min+)
        • doorslaap problemen
        • niet-herstellende slaap
          • 's ochtends nog moe
        • significante problemen overdag
          • stemmingsstoornissen
          • vermoeidheid
          • aandacht- en concentratieproblemen
          • overdag slaperig
      • oorzaken insomnia
        • slechte slaaphygiene
        • psychiatrische stoornissen
        • psychosociale problemen
        • omgevingsfactoren
        • organische stoornissen / pijn
        • andere slaapstoornissen
        • medicatie / drugs
          • caffeine
            • chocolade(melk)
            • thee
            • cola
            • energiedranken
            • koffie
        • partner
        • verstoring dag-nacht ritme
      • eerste aanpak
        • uitlokkende factoren aanpakken
          • slaaphygiene optimaliseren
          • ...
        • psychotherapie (CBT)
        • medicatie (tijdelijk)
    • anxiolytica tegen pathologische angst
      • zeer frequent (33% lifetime prevalantie)
      • soorten
        • paniekstoornis
        • gegeneraliseerde angststoornis
        • specifieke fobieen
      • niet in verhouding tot risico
      • behandeling
        • causaal
        • psychotherapie (CBT)
          • geen nevenwerkingen
          • blijvend effect
        • medicatie (o.a. anti-depressiva)
          • vooral in specifieke situaties
          • beperkt in de tijd
          • niet: slaapstoornis bij ziekenhuis opname

Samenvatting stoffen

groep stoffen
benzo (GABA A PAM) diazepam (Valium), flunitrazepam (Rohypnol)
z-drugs (GABA A PAM) zolpidem, zopiclon, zaleplon
benzo-antagonist (competitief) flumazenil
blokker (bij somatische angst) propranolol
blokker -
sederende anti-depressiva amitriptyline, mirtazapine, trazodon
kruiden valeriaan
circadiaan middel melatonine
barbituraten barbital, fenobarbital

3.9.1 Benzodiazepines ("benzo's")

  • sinds 1960 op markt
3.9.1.1 Werkingsmechanisme van benzodiazepines
  • GABA-erge transmissie
    • GABA = -amino-boterzuur
      • (inhibitorische) neurotransmitter
        • o.a. minder NA en 5-HT
      • synthese uit glutamaat: geen leerstof
    • receptoren
      • (bij benzo's en barbituraten)
    • benzo: positieve allosterische modulator (PAM)
      • concentratie-respons curve verschuift naar links
      • max blijft gelijk
      • geen effect in afwezigheid van GABA
        • dus heel veilig
        • cf. barbituraten
  • eigenschappen alle benzo's
    • (1) anxiolytisch (altijd)
    • (2) sedatief/hypnotisch (altijd)
      • hogere dosis nodig
    • vaak slechts 1/2 op bijsluiter
      • en andere als bijwerking
      • pure marketing
    • dosis-afhankelijk
    • (inhibeert productie corticotropin releasing factor (CRF))
3.9.1.2 Farmacologische effecten van benzodiazepines
  • volledig t.h.v. CZS - geen perifere effecten
  • psychotroop
    • anxiolyse
    • tem effect: minder agressie
    • sedatie
    • hypnogeen
      • objectief effect
        • daalt snel door tolerantie
      • subjectief effect
        • blijft langer bestaan
    • anterograde amnesie
      • vooral na hoge dosis (en IV gebruik)
      • 30-60min
      • lange termijn: cognitieve problemen, dementie
  • motorisch
    • spier relaxatie
    • anti-convulsief
      • verhogen drempel
3.9.1.3 Ongewenste effecten van benzodiazepines
  • psychotroop
    • sedatie
      • kater (dag later)
      • niet combineren met alcohol, sedativa
      • geen zware toestellen bedienen (auto, ...)
    • paradoxale effecten
      • kan bij iedereen voorkomen
      • desinhibitie
        • impulsief
        • rusteloos
        • prikkelbaar
        • agressief
      • uitlokken convulsies
      • vaak op ICU
      • DDX delirium
      • behandeling: benzo anti-dotum (flumazenil, zie verder)
    • confusie
      • bij ouderen
    • geheugenstoornissen
    • psychische stoornissen
      • vooral bij chronisch gebruik
      • motivatie -
      • depressie
      • OCD
      • persoonlijkheidsstoornissen
    • seksuele stoornissen
      • libido -
      • erectiestoornissen
  • motorisch
    • t.g.v. spierrelaxantia
    • ouderen: vallen
  • tolerantie
    • snel (na 2w)
    • voor sedatief + hypnogeen + spierrelaxerend effect
      • negatieve impact op cognitie en geheugen blijft wel duren
        • traag herstel na stop
    • minder bij anxiolytisch + anti-convulsief effect
    • kruistoleranties (incl. niet-benzo's)
  • afhankelijkheid
    • ook bij lage dosis
    • fysiek
      • angst voor dervingsverschijnselen
        • omgekeerde van farmacologische effecten
        • DDX initiele symptomen
          • overgevoeligheid aan stimuli
          • tinnitus
          • perceptiestoornissen
        • meer bij ouderen
        • kan weken-maanden duren na lange behandeling
        • soms irreversibel
    • psychisch
      • gunstige psychotrope effecten
        • extreem: craving (zeldzaam)
    • misbruik
      • recreationeel
      • flunitrazepam (Rohypnol)
        • date rape drug
        • valt onder verdovende middelen (als enige benzo)
    • afbouwen
      • doel: stoppen
      • belang motivatie
      • geleidelijk
      • opvolging
      • eerst switchen naar preparaat met langere halfwaardetijd
  • acute toxiciteit
    • heel veilig
      • overdosis quasi onmogelijk
      • weinig effect op CV, ademhaling
    • cave
      • combinatie met alcohol, andere geneesmiddelen (TCAs, ...)
      • respiratoire problemen, CO2 retentie
3.9.1.4 Farmacokinetiek van benzodiazepines
  • PO
  • volledig geabsorbeerd
  • lipofiel
  • binding plasmaproteine: 70-99%
  • concentratiepiek: binnen 1u
  • hoog distributievolume
  • door placenta, in moedermelk
  • metabolisatie
    • fase I: CYP450 (CYP3A4, CYP2C19)
    • fase II: glucuronidatie
  • actieve metabolieten
    • soms met lange halfwaardetijd
  • halfwaardetijd
    • verschillende klassen: niet vanbuiten leren
      • kortwerkend: 6u-
      • intermediair: 6-24u
      • langwerkend: 24u+
  • interacties
    • zeldzaam
    • alcohol
    • sedativa
    • CYP450 metabolisatie
    • breed therapeutisch venster
3.9.1.5 Therapeutische indicaties van benzodiazepines
  • slapeloosheid
    • eerste keuze: niet-medicamenteus, melatonine
    • voordelen benzo's
      • werkt snel
      • voldoende lange werkingsduur
      • weinig residueel effect volgende dag
      • geen accumulatie
    • beperk in tijd
    • beperk in dosis
    • kleinst mogelijke verpakking
    • bij ontslag na opstart in ziekenhuis: niet mee naar huis
    • voor specifieke situatie: opname, jetlag, rouw, ...
  • angststoornissen
    • voorkeur: psychotherapie
    • bij zeer acute vormen
    • beperk in tijd
  • pre-operatief
    • sedatief bij angstige patienten
    • spierrelaxatie
    • amnesie
  • epilepsie
    • status epilepticus
    • chronisch
    • cave: rebound convulsies
      • traag afbouwen
  • spierspasmen (zie hoofdstuk 3.6)
  • delirium tremens
    • behandeling: benzo's + thiamine
    • risico: Wernicke encephalopathie
  • depressie (soms)
3.9.1.6 Relatieve contra-indicaties van benzodiazepines
  • ademhalingsstoornissen
    • slaap apnoe
    • COPD
  • zwangerschap
  • myastenia gravis (spierzwakte)
  • leverinsufficientie
3.9.1.7 Bijzonderheden i.v.m. benzodiazepine-therapie
  • dosis aanpassen bij
    • bejaarden
      • vertraagde metabolisatie
        • meer bijwerkingen
      • dosis zo laag mogelijk
    • nier- en leverinsufficientie
3.9.1.8 Besluit
  • juiste indicatie
  • laagste dosis
  • kortste duur
  • opvolgen
  • stimuleren tot stoppen

3.9.2 Stoffen met werking analoog aan deze van de benzodiazepines ("z-drugs")

  • werking: idem benzo's (GABA A PAMs)
  • geen voordeel t.o.v. benzo's (integendeel)
  • voorbeelden
    • zolpidem
    • zopiclon
    • zaleplon

3.9.3 Benzodiazepine-antagonist (flumazenil)

  • antidotum
  • zero (of neutral of silent) allosteric modulator (ZAM = SAM)
    • competitieve antagonist van benzo's
  • toediening zonder benzo's: NAM-effecten
    • negative allosteric modulator (NAM)
    • anxiogeen
    • pro-convulsief effect
3.9.3.1 Indicaties van flumazenil
  • beeindigen pre-operatieve sedatie
  • acute benzo intoxicatie

3.9.4 β-blokkers

  • propranolol
  • indicatie
    • angst met sterke somatische component
      • zweten
      • tremor
      • tachycardie
  • weinig effect op affectieve component

3.9.5 Histamine H1-receptorblokkers

  • eerste generatie
    • sedatieve effecten
    • anti-cholinerge bijwerkingen

3.9.6 Sederende anti-depressiva

  • bij insomnia en depressie
    • sederende anti-depressiva
      • amitriptyline
      • mirtazapine
      • trazodon
  • bij paniekstoornis, gegeneraliseerde angststoornis (GAD), OCD
    • eerste keuze: SSRIs (i.p.v. benzo's)
      • bij opstart
        • suicide risico
        • nausea en braken

3.9.7 Fytotherapeutica

  • OTC
  • natuurlijk != onschuldig
  • weinig evidentie
  • valeriaan
    • hypnogeen (beperkt)
    • mutageen, cytotoxisch
    • niet bij leverlijden, zwangerschap
    • variabele hoeveelheid actief bestanddeel

3.9.8 Melatonine

  • OTC in veel andere landen
    • niet in Belgie
  • endogeen hormoon
    • in epifyse en huid
  • synthese
    • uit tryptofaan
    • via serotonine (5-HT)
  • circadiane ritme
  • veiligheid: onduidelijk maar geruststellend
    • verlaging convulsiedrempel?
  • indicaties
    • insomnia
    • jet lag (vanaf 5 tijdzones)
  • niet verslavend
  • problemen
    • dosis?
    • schema?
    • combinatie met alcohol of sedativa

3.9.9 Barbituraten

  • verdrongen door benzo's
  • werking
    • neurologisch: sedatie - anesthesie - coma
    • respiratoir: ademhalingsdepressie
    • cardiovasculair (bij hogere dosis)
    • metabool: krachtige CYP inductor
3.9.9.1 Eigenschappen
  • lage dosis
    • anxiolytisch
    • hypnogeen
    • via GABA PAM effect
  • hoge dosis
    • agonist: directe activatie GABA A receptor
      • werkt ook los van GABA
      • geen max
  • bijwerkingen
    • kater
    • motorische en cognitieve stoornissen
    • vertigo
    • nausea, braken
    • diarree
    • euforie
    • desinhibitie
    • paradoxale effecten
    • overgevoeligheidsreacties
  • intoxicatie (heel hoge dosis)
    • anesthesie
    • coma
    • ademhalingsdepressie
    • CV collaps (dodelkijk)
    • fataal bij 20x therapeutische dosis
    • vroeger veel gebruikt voor suicide
  • nauwe therapeutische index (cf. benzo's: breed)
3.9.9.2 Indicaties
  • convulsies
    • benzo's als eerste keuze
  • (inductie-)anesthesie
  • euthanasie
  • doodstraf (in USA)