Farmacologie deel 2: perifeer en autonoom zenuwstelsel

Herhaling

• hart
  • chronotroop: frequentie
  • dromotroop: geleidingssnelheid
  • bathmotroop: prikkelbaarheid
  • inotroop: contractiekracht
• bijnier
  • productie van catecholamines
    • adrenaline (A)
    • noradrenaline (NA)
  • cf. orthosympathisch ganglion
    • zelfde embryologische oorsprong
    • preganglionaire input: ACh (nicotinerg)
    • output: A en NA in bloed (i.p.v. enkel NA in axon)
• intrinsieke oogspieren
  • accommodatie = lensvorm aanpassen om dichtbij te kunnen zien
    • m. ciliaris
  • miosis
    • m. dilatator pupillae
  • mydriasis
    • m. constrictor pupillae
• amines
  • quaternair amine ($N^+R_4$)
    • obligaat positief
      • polair
      • hydrofiel
      • kan niet door membranen
  • tertiair amine ($NR_3$)
    • lading i.f.v. pH
      • lagere pH ~ vaker geladen
      • ongeladen vorm kan door membranen
        • en soms ook door BBB
• zenuwstelsel
  • centraal (CZS)
  • perifeer
    • afferent
    • efferent
      • somatisch
        • neuro-musculaire junctie (NMJ)
        • $\alpha$-motorneuronen
        • $\gamma$-motorneuronen
      • autonoom (AZS)
        • (enterisch)
        • orthosympathisch ("fight or flight")
          • ganglia goed beschermd
            • medicatie heeft tijd nodig om in te werken
          • exclusief ortho
            • skeletspieren
            • zweetklieren
            • veel bloedvaten
            • nier
            • m. dilatator pupillae
          • chromaffiene cellen bijniermerg ~= postganglionaire orthosympathische neuronen
        • parasympathisch ("rest and digest")
          • exclusief para
            • m. constrictor pupillae
            • m. ciliaris
            • gastrointestinale klieren
            • traanklieren
            • bronchiale gladde spieren
              • maar bezitten wel $\beta_2$-receptoren

Kenmerk	Orthosympathisch ZS	Parasympathisch ZS
Uittrede preganglionair neuron	T1–L2	III, VII, IX, X en S2–S4
Preganglionair neuron	Kort	Lang
Postganglionair neuron	Lang	Kort
Ganglia	Paravertebraal	Dicht bij het effectororgaan
NT in autonoom ganglion	ACh	ACh
NT ter hoogte van neuro-effectorverbinding	Noradrenaline (NA)	ACh

• craniale zenuwen niet te verwarren met vitamine K stollingsfactoren: II, VII, IX, X
• cf. bezenuwing spijsvertering

2.1 MC Cholinerge transmissie

2.1.1 Anatomie

• acetyl-choline (ACh) als neurotransmitter (NT)
  • autonoom ZS
    • para
      • ganglia
      • alle neuro-effector juncties
    • ortho
      • ganglia
      • sommige neuro-effector juncties (e.g., zweetklieren)
    • enterisch
  • somatisch
    • NMJ

Locatie/receptor	Agonist	Antagonist
Neuromusculaire junctie (NMJ)	nicotine*	curare
Parasympathische neuro-effectorverbinding	muscarine*	atropine
Autonome ganglia	nicotine(*)	(ganglionblokkers)

• • effect van cholinesteraseremmer (en ook evt CZS)

2.1.2 Synthese, vrijzetting en afbraak van ACh

• CAT = choline acetyl transferase
• CoA = co-enzyme A
• AcCoA = acetyl-CoA
• cholinesterase (Che): ACh -> acetaat + choline
• botuline toxine (botox)
  • inhibeert exocytose
  • dus pre-synaptisch
  • dus NT-specifiek: ACh
  • dus niet receptor-specifiek

2.1.3 Receptoren

Receptortype	Subtype	Lokalisatie
Muscarinereceptor	M1 — “neuraal”	• Ganglia van het enterisch zenuwstelsel • Centraal zenuwstelsel
Muscarinereceptor	M2 — “cardiaal”	• Hart: sinusknoop, atrium en AV-knoop • Presynaptische uiteinden van perifere en centrale neuronen
Muscarinereceptor	M3 — “klier/gladde spier”	• Exocriene klieren • Gladde spieren • Endotheelcellen • Pariëtale cellen van de maag
Nicotinereceptor	$N_M$	• Neuromusculaire junctie (NMJ) van skeletspieren
Nicotinereceptor	$N_N$	• Centraal zenuwstelsel • Bijniermerg • Autonome ganglia

2.1.4 Activatie

Cholinerge effecten

• centraal zenuwstelsel
  • hangt af van doorgankelijkheid BBB voor farmacon
• perifeer zenuwstelsel
  • somatisch ($N_M$): neuro-musculaire junctie (NMJ)
    • normale dosis
      • geen effect
      • kracht + (bij myasthenia gravis)
    • hoge dosis
      • fasciculaties (onderhuidse spiertrillingen)
    • zeer hoge dosis
      • depolarisatieblok
  • autonoom zenuwstelsel
    • autonome ganglia ($N_N$)
      • wisselend effect ortho + para (door betere bescherming ortho)
      • hoge dosis: depolarisatieblok
    • orthosympathisch
      • (zweetklieren)
    • parasympathisch ($M$): per zenuw (als kapstok, niet belangrijk voor examen)
      • n. oculomotorius (III)
        • m. constrictor pupillae (M3): miosis
        • m. ciliaris (M3): accommodatie
      • n. facialis (VII)
        • traanklieren (M3)
        • neusslijmvlies (M3)
        • speekselklieren (M3): glandula submandibularis + glandula sublingualis
      • n. glossopharyngeus (IX)
        • speekselklieren (M3): glandula parotis
      • n. vagus (X)
        • longen
          • secretie +
          • bronchoconstrictie (M3)
        • hart (M2)
          • chronotroop -
          • inotroop -
          • dromotroop -
          • (bathmotroop -?)
        • GI (M3)
          • secretie +
          • motiliteit +
          • sfinctertonus -
      • S2-S4
        • GI (idem n. vagus)
        • blaas (M3)
          • mictie +
            • contractie fundusspier
            • relaxatie sfincter
        • genitaal: erectie

Direct werkende cholinomimetica

• muscarine receptor agonisten
  • zelden gebruikt
• nicotine receptor agonisten
  • vooral in context van rookstop

Stof	M	N	Amine	Opmerking
ACh	$\oplus$	$\oplus$	quaternair	te korte halfwaardetijd
carbachol	$\oplus$	$\oplus$	quaternair	oog: miose; ACh derivaat: "ach" in naam
pilocarpine	$\oplus$	-	tertiair	oog: miose; bij monddroogte
varenicline	-	$\oplus$	?	rookstop; partiele agonist

Intermezzo: rookstop

• nicotine substitutie (kauwgom, inhaler, tabletten, transdermaal)
• varenicline (Champix)
  • partiele nicotine receptor agonist
  • altijd combineren met andere ondersteuning
• bupropion
  • geen nicotine receptor agonist
  • klasse: anti-depressivum > NA en dopamine reuptake inhibitors (NDRI) (zie deel 3)
• 
• vaak relapse
• medicatie enkel zinvol bij gemotiveerde patiënten
• alternatief: e-sigaretten

Indirect werkende cholinomimetica: cholesterase (ChE) remmers

• werking: drie stappen
  • binding ACh aan enzym t.h.v. anionische plaats
  • hydrolyse ACh t.h.v. esterase plaats; acetylatie op –OH van een serine
  • hydrolyse acetyl-enzym
• eigenschappen
  • NT-specifiek: ACh
  • niet receptorspecifiek
  • dringen moeilijk/niet door tot in ganglia
• structuur: (vaak?) amines
  • tertiair
  • quaternair
    • niet door BBB
• effecten
  • SLUD reactie bij ACh intoxicatie
    • salivatie
    • lacrimatie: tranen
    • urge/urinary incontinence
    • defecatie
• soorten

Reversibel (-stigmine e.a.)

• centraal werkend (bij Alzheimer's)
  • donepezil
  • rivastigmine
  • galantamine
• tertiair
  • (fysostigmine)
    • miosis bij gesloten hoek glaucoom
    • antidotum bij tertiaire anti-cholinergica intoxicatie
• quaternair
  • (neostigmine)
    • post-op maag/darm/blaasatonie
  • (pyridostigmine)
    • post-op maag/darm/blaasatonie
    • myasthenia gravis
      • auto-immuun spierziekte m.b.t. nicotine receptor in NMJ
• algemene indicaties
  • opheffen van het effect van pachycurares
    • combineren met atropine (zie verder)
      • countert parasympathische bijwerkingen

Irreversibel

• effect
  • bronchospasme en hypersecretie
  • paralyse ademhalingsspieren
  • depressie ademhalingscentrum
• werken dagen-weken
• vaak door BBB
• indicaties
  • niet klinisch
  • insecticide (E605, ...)
  • oorlogsgas (novichok, sarin, ...)
    • behandeling
      • atropine
      • (pralidoxime)
        • ChE re-activator
        • vroege toediening noodzakelijk
      • diazepam

2.1.5 Inhibitie: anti-cholinergica

• indeling
  • muscarine receptor blokkers: atropine en scopolamine
  • nicotine receptor blokkers
    • in ganglia: ganglionblokkers (geen leerstof)
    • in neuro-musculaire junctie (NMJ): curare

Locatie/receptor	Agonist	Antagonist
Neuromusculaire junctie (NMJ)	nicotine*	curare
Autonome ganglia	nicotine(*)	(ganglionblokkers)
Parasympathische neuro-effectorverbinding	muscarine*	atropine

(*) effect van AChE-remmer

Muscarine receptor blokkers (competitief) = anti-muscarinica

• producten
  • atropine
    • tertiair amine
    • (cocaine werd vroeger soms versneden met atropine om prijs te drukken)
  • scopolamine (= hyoscine)
    • tegen reisziekte
    • Scopoderm® pleisters
    • in België: magistraal voorschrijven
  • (thiotropium)
    • enkel M3
  • (Jimson weed (Datura stramonium))
• geneesmiddelen met anti-muscarine bijwerkingen
  • anti-depressiva: TCA
  • anti-psychotica: fenothiazines, thioxanthenen
  • anti-epilepticum: carbamazepine
  • anti-histaminica: $H_1$-blokkers
  • (disopyramide)
• effecten
  • omgekeerde van cholinomimetica
  • centraal zenuwstelsel
    • enkel bij passage door BBB
    • dus niet bij quaternaire amines
    • sedatie / excitatie / hallucinaties / delirium
  • perifeer zenuwstelsel
    • somatisch zenuwstelsel
      • geen (zie curare)
    • autonoom zenuwstelsel
      • orthosympathisch, maar cholinerg
        • zweet -
        • hyperthermie, vooral bij kinderen (!)
      • parasympathisch: per zenuw (als kapstok, niet belangrijk voor examen)
        • n. oculomotorius (III)
          • mydriase
          • accommodatie -
          • visusstoornissen
          • CI: glaucoom (!)
        • n. facialis (VII) en n. glossopharyngeus (IX)
          • traanklieren: secretie -
          • neusslijmvlies: secretie -
          • speekselklieren: secretie -
            • droge mond
        • n. vagus (X)
          • longen
            • secretie -
            • bronchodilatatie
            • indikken secreties: moeilijkere evacuatie bij astma
          • hart
            • chronotroop +
            • dromotroop +
            • CI: hartfalen, tachycardie
          • GI
            • secretie -
            • motiliteit -
            • sfinctertonus +
            • tonus gladde spieren -
            • transit -
            • CI: obstipatie (relatief), reflux
        • S2-S4
          • GI (idem n. vagus)
          • blaas
            • mictie -
            • urineretentie
              • (!) CI: benigne prostaat hypertrofie (BPH)
          • genitaal: erectie -
• anticholinerge overdosis
  • kenmerken
    • red as a beet (vasodilatatie)
    • dry as a bone (geen zweet)
    • hot as a hare
    • blind as a bat (mydriasis)
    • mad as a hatter (delirium)
    • full as a flask (volle blaas)
    • tachycardie: vroegste en meest betrouwbare teken
    • (darmgeluiden -)
• indicaties anti-muscarinica
  • anesthesie
    • pre
    • per
    • post: counter pachycurares met ChE
  • oftalmo: mydriase
  • stomato: speeksel -
  • pneumo: bij COPD en onderhoud van astma
  • cardio: bij extreme bradycardie en AV geleidingsstoornissen
  • GI: bij spasmen of galblaaskolieken
  • CZS
    • Parkinson
    • tegen extrapyramidale symptomen (EPS) van anti-psychotica
    • reisziekte: scopolamine
  • uro: bij urge incontinentie of ureterkolieken

Inhibitie van neuro-musculaire transmissie

• NMJ
  • NT: ACh
  • nicotine receptor ($N_M$)

Presynaptische inhibitie

• inhibitie van choline-transport
  • minder ACh synthese
  • enkel experimenteel
• inhibitie van ACh vrijzetting
  • aminoglycosiden (AB) neveneffect
  • botuline toxine (botox)
    • verhindert vrijzetting van ACh vesikels
    • Vistabel®
    • verkocht als geneesmiddel
    • mag enkel door arts gezet worden
  • $\beta$-bungarotoxine
• andere toxines
  • tetanus ("klem")
  • $\alpha$-latrotoxine (black widow spin)

Postsynaptische inhibitie: curare

• quaternaire structuur
  • niet door BBB, dus geen centrale effecten
• effect: slappe spierparalyse
• indeling
  • niet-depolariserend: pachycurares
    • competitieve antagonisten van $N_M$ receptor
    • antidotum: ChE remmers
    • stoffen
      • atracurium
      • rocuronium
  • depolariserend: leptocurares
    • agonist van $N_M$ receptor
    • effect: continue depolarisatie
      • geen repolarisatie
    • ChE remmers verergeren situatie (eveneens agonist)
    • stoffen
      • suxamethonium = succinylcholine

Toepassing 1: glaucoom

• kan blindheid veroorzaken
  • begint perifeer
  • risicofactor: verhoogde intraoculaire druk
  • geen directe behandeling beschikbaar
  • dus hoge druk vermijden
• gevolg: "cupping" van n. opticus hoofd
• cornea moeilijk doordringbaar
  • dus oogmedicatie steeds in hoge doses nodig
• m. ciliaris
• kanaal van Schlemm is vernauwd bij mydriase
  • minder afvoer oogvocht
  • verhoogde druk
• behandeling: oogdruppels (1 druppel per oog in gootje)
  • muscarine receptor agonisten (bv. pilocarpine)
  • niet-selectieve $\beta$-blokkers (bv. timolol)
  • $\alpha_2$-agonisten
  • prostaglandine (PG) analogen (bv. latanoprost)
  • diuretica: koolzuur anhydrase (KZA) inhibitoren
  • cave: systemisch effect
    • hoge concentraties
    • nasolacrimaal kanaal 1-2min dicht drukken
    • ogen sluiten

Toepassing 2: luizen - teken - schurft

Pediculosis capitis = hoofdluizen

• behandeling
  • niet-farmacologisch
    • nat-kam methode
      • met luizenkam
      • arbeidsintensief
  • farmacologisch
    • ivermectin
      • anti-parasitair
      • niet door BBB
      • wel kans op neurotoxiciteit
      • R/ magistraal of Soolantra creme (off label)
      • werkt ook tegen onchocerciasis en schurft in systemische vorm (PO)

Schurft = scabiës

• oorzaak: mijt (Sarcoptes scabiei hominis)
  • maken tunneltjes in opperhuid
• heel besmettelijk
• meldingsplicht bij collectieve uitbraken (meer dan 1 patiënt/gezin)
• behandeling
  • linnen wassen op 60+ graden
  • lokaal
    • permethrine creme 5% (Zalvor of magistraal)
      • hele lichaam
      • 8-12u laten inwerken
      • daarna afwassen
      • combineer met anti-jeuk (bv. anti-H1)
    • ivermectin creme 1% (off label)
    • (benzylbenzoaat)
  • systemisch: ivermectin PO
    • 2 doses met 1-2w tussen

Teken (Ixodes ricinus)

• vooral in tuin en bos
• preventie: tekencontrole na wandeling, bosspel
• risico op Lyme
  • Borrelia burgdorferi
  • behandeling: AB
    • na verschijnen erythema migrans (bull's eye)
      • 2-30d na beet

2.2 MC Adrenerge transmissie

2.2.1 Anatomie

• orthosympatisch: NA (excl. zweetklieren)
• systemische productie adrenaline in bijniermerg

2.2.2 Synthese, vrijzetting en heropname van NA en A

• fenylethylamine
  • 
• fenylethylamine derivaten
  • catecholaminen = di-hydroxy-fenylethylaminen
    • 
  • enkel structuur van dopamine, NA, en A te kennen

Derivaat	Ring	NH-	β-	α-	Catecholamine
dopamine	3,4-OH	-H	-H	-H	ja
noradrenaline	3,4-OH	-H	-OH	-H	ja
adrenaline	3,4-OH	-methyl	-OH	-H	ja
isoprenaline	3,4-OH	-C(CH3)2	-OH	-H	ja?
terbutaline	3,5-OH	-C(CH3)2	-OH	-H	nee
amfetamine	—	-H	-H	-CH3	nee

• phenylalanine (Phe) > tyrosine (Tyr)
  • essentieel AZ (uit voeding)
  • in lever
• $\alpha$-methyltyrosine
• Tyr > (L-)DOPA
  • in cytoplasma
  • snelheidslimiterende stap
• DOPA > dopamine (DA)
  • in cytoplasma
• dopamine > noradrenaline (NA)
  • in granulen
• noradrenaline > adrenaline (A)
  • in cytoplasma
• dopamine > epinine
  • in cytoplasma
• epinine > adrenaline
  • in ???

• NET: norepinephrine transporter
  • = uptake-1
  • heropname NA
  • inhibitie
    • anti-depressiva
      • TCA
      • SNRI
      • sNRI / NARI
      • NDRI (bupropion)
    • cocaine (lokale anesthesie)
    • amfetamine
    • (efedrine)
  • 40% naar mono-amine oxidase (MAO)
    • in buitenste membraan mitochondria
    • afbraak catecholamines
  • 60% naar vesikels
    • high affinity catecholamine carrier
      • inhibitie door reserpine
• regulatie exocytose
  • (+) angiotensine II receptor
    • = AT1 receptor?
      • cf. sartanen = ARBs
  • (+) presynaptische $\beta_2$-receptor
    • vooral getriggerd door A
  • (-) presynaptische $\alpha_2$-receptor
    • vooral getriggerd door NA
• uptake-2
  • postsynaptische receptor
  • niet-neuronale opname NA
  • minder selectief
  • minder snel verzadigd

2.2.3 Verwijdering en afbraak

• presynaptisch (NET) + postsynaptisch (+ naar bloedbaan)
• enzymes
  • MAO
  • COMT
  • aldehyde dehydrogenase (cf. alcohol metabolisme)
• NA > ... > VMA
  • meetbaar in urine
• A > ... > VMA
• dopamine > MAO/COMT > COMT/MAO > HVA
• biogene amines
  • bv. histamine
  • effecten
    • neurotransmitters
    • bloeddruk regeling
    • maagzuur productie
  • normaal snel afgebroken (DAO)
  • intolerantie bij
    • te trage afbraak
    • te hoge inname
      • oude kaas
      • niet-verse vis
      • alcohol: rode wijn en bier
      • gefermenteerde producten: vlees, zuurkool, kombucha, ...

2.2.4 Receptoren

• $\alpha_1$: postsynaptisch
• $\alpha_2$: vooral presynaptisch (negatieve feedbackloop)
• $\beta_1$: postsynaptisch
  • hart
    • chronotroop +
    • inotroop +
    • dromotroop +
    • bathmotroop +
  • nieren
    • renine +
• $\beta_2$: beide
  • presynaptisch: (positieve feedbackloop)
  • vooral longen en bloedvaten
• ($\beta_3$: lipolyse, thermogenese)
• adrenerge agonisten
  • direct werkend
  • gemengd werkend
  • indirect werkend

2.2.5 Activatie: direct werkende sympathomimetica

Agonist	$\alpha_1$	$\alpha_2$	$\beta_1$	$\beta_2$
noradrenaline	+++	+++	++	+
adrenaline	++	++	+++	+++
isoprenaline (isopropyl-NA)	0	0	+++	+++
fenylefrine	++	0	0	0
clonidine, guanfacine	0	+++	0	0
salbutamol (SABA)	0	0	+	+++
ritodrine	0	0	+	+++
dobutamine	0	0	+++	+

• NA
  • endogeen: beide
  • exogeen: vooral $\alpha$
  • BP+ door vasoconstrictie
  • bradycardie
• A
  • lage concentratie: $\beta$
    • DBP- door vasodilatatie
    • (SBP+)
    • tachycardie
  • hoge concentratie: beide
    • DBP+
    • SBP+
    • minder tachycardie
• isopropylNA: enkel $\beta$
  • vasodilatatie
  • tachycardie
  • positief inotroop
• imidazolinederivaten: $\alpha$
  • niet voor kinderen
  • voorbeelden
    • nafazoline
    • tramazoline
    • clonidine: enkel $\alpha_2$
      • bloeddruk daalt (ondanks vasoconstrictie)
• (xylazine: $\alpha_2$)
  • sedativum bij dieren

Orgaan / structuur	$\alpha_1$	$\alpha_2$	$\beta_1$	$\beta_2$
Gladde spiercellen
Arteriolen en venen	Constrictie	Constrictie
Bloedvaten			0	Dilatatie, vooral in skelet- en hartspier → BP↓ en freq↑
Bronchi		0	0	Dilatatie
GI-stelsel: propulsieve spieren	Relaxatie	0	Relaxatie → transit ↓	0
GI-stelsel: sfincters	Contractie	0	0	0
Uterus	Contractie	0	0	Relaxatie
Blaas: m. detrusor	0	0	0	Relaxatie
Blaas: sfincter	Contractie	0	0	0
Zaadblaasjes en vas deferens	Contractie → ejaculatie	0	0	Relaxatie
M. ciliaris			0	Relaxatie
Iris: m. dilatator pupillae	Contractie → mydriase, zonder accommodatiestoornissen	0
Hart
Sinusknoop	0	0	chronotroop+	0
Ventrikel, AV-knoop, bundel van His en Purkinjevezels			dromotroop +
AV-knoop, bundel van His en Purkinjevezels			bathmotroop +
Ventrikelspier			inotroop +
Metabole en endocriene effecten
Lever	Glycogenolyse	0	0	Glycogenolyse
Vetweefsel			Lipolyse	0
Nier	Reninesecretie ↓		Reninevrijzetting ↑ → angiotensine II ↑
Pancreas		Insulinesecretie ↓	0	Insulinesecretie ↑
Skeletspier			0	Tremor en glycogenolyse
Zenuwstelsel en neuro-effectorjunctie
Orthosympathische zenuwuiteinden in de neuro-effectorjunctie	0	Noradrenalinevrijzetting ↓ → bloeddruk ↓
Centraal zenuwstelsel		Orthosympathische outflow ↓ → bloeddruk ↓
Zenuwuiteinden in de neuro-effectorjunctie			0	Noradrenalinevrijzetting ↑
Mestcellen			0	Histaminevrijzetting ↓

• indicaties van adrenerge agonisten
  • (a) BP+ bij shock
    • hypovolemisch: eerst opvullen
    • cardiogeen: dopamine
    • anafylactisch: adrenaline IM
  • (b) induceren lokale vasoconstrictie
    • bij lokale anesthesie + adrenaline (?)
    • neusdecongestie (bv. Nesivine)
      • cave: rhinitis medicamentosa bij overmatig gebruik
  • (c) essentiële arteriële vaatspasmen: $\beta_2$
    • bv. fenomeen van Raynaud
  • (d) essentiële hypertensie: $\alpha_2$
    • niet in eerste lijn
  • (e) activeren hartfunctie
    • frequentie: dopamine, dobutamine
    • bradycardie en AV geleiding: isoprenaline
    • hartstilstand: adrenaline
    • acute hypotensie: NA
  • (f) astma: $\beta_2$
    • salbutamol (SABA + FABA)
    • formoterol (LABA + FABA)
    • details: zie deel 5
  • (g) tocolyse = weeënremming bij vroeggeboorte: $\beta_2$
    • vroeger, nu betere alternatieven
      • atosiban (oxytocine antagonist)
      • calcium kanaal blokkers (CCBs)
  • (h) induceren mydriase: $\alpha_1$
    • zonder accommodatiestoornissen (cf. cholinerg)
  • (i) ADHD en narcolepsie
    • ADHD
      • amfetamine: indirect werkend, stimulans
        • vrijzetting NA en dopamine
          • cf. NDRI anti-depressiva (deel 3)
      • guanfacine: alfa2, niet-stimulans
    • narcolepsie
      • (modafinil)
  • (j) sedatie volwassenen op ICU: $\alpha_2$
    • (dexmedetomidine)

Stof / receptoragonist	Farmacologische effecten	Ongewenste effecten
adrenaline	• beta 1: positief chronotroop, dromotroop en bathmotroop effect • alfa 1: vasoconstrictie • preload ↑ en afterload ↑	• tachycardie • extrasystolen • tachyaritmieën • hypertensie • angor
$\alpha_1$-agonisten	• vasoconstrictie • preload ↑ en afterload ↑ • mydriase	• hypertensie met reflexbradycardie • angor • oogdruk ↑ bij nauwehoekglaucoom • excitatie
$\alpha_2$-agonisten	• centrale orthosympathische outflow ↓ • noradrenalinevrijzetting ↓	• orthostatische hypotensie • bradycardie • sedatie • droge mond • seksuele stoornissen • clonidine-withdrawalsyndroom
$\beta_1$-agonisten	• positief chronotroop, dromotroop, bathmotroop en inotroop effect	• tachycardie • extrasystolen • tachyaritmieën • angor
$\beta_2$-agonisten	• residuele $\beta_1$-effecten • noradrenalinevrijzetting ↑ • vasodilatatie	• tachycardie • extrasystolen • aritmieën, vooral bij verhoogde gevoeligheid voor adrenerge stoffen • tremor
dopamine	• D1-, $\beta_1$- en $\alpha_1$-effecten, afhankelijk van de dosis	• $\beta_1$- en $\alpha_1$-effecten, afhankelijk van de dosis

2.2.6 Activatie: indirect werkende sympathomimetica

• indeling
  • (1) stimulatoren van NA vrijzetting
    • amfetamine
      • verdrijft NA uit granules
        • lekt weg naar synaptische spleet
      • door BBB
      • tachyfylaxis (~= tolerantie)
        • plotse vermindering van effect
        • oorzaak: uitputting NA productie
        • niet bij directe sympathomimetica
  • (2) reuptake inhibitor
    • inhibitie NA via NET
    • inhibitie 5HT via SERT
      • SSRI's: zie deel 3
    • TCA
    • cocaine
  • (3) MAO inhibitor (IMAO)
  • (4) COMT inhibitor
  • (5) (intrinsieke activiteit op $\alpha$- en $\beta$-receptoren)

2.2.7 Inhibitie

• blokkeren orthosympatische effecten

2.2.7.1 $\alpha$ receptor blokkers

• effecten
  • bloedvaten
    • vasodilatatie in arteriolen en venen
      • preload -
      • afterload -
      • freq +
      • BP -
      • renine +
        • water- en zoutretentie
        • cave orthostatische hypotensie, zeker bij eerste dosis
          • eerst in bed gaan liggen, dan innemen
  • GI
    • motiliteit +
      • diarree (zwak effect)
  • blaas: $\alpha_1$-blokkers relaxeren de blaashalsspier en het prostaatkapsel
  • zaadblaasjes en vas deferens: inhibitie ejaculatie
  • iris: miose
• contra indicatie: hartfalen (!)
• indicaties
  • weinig gebruikt
  • (1) benigne prostaat hypertrofie (BPH)
    • overgrote deel van gebruik
    • cf. CI anti-cholinergica
  • (2) hypertensie
    • niet in eerste lijn
    • bij feochromocytoom (bijniertumor)
      • nooit $\beta$-blokker zonder eerst $\alpha$-blokker te geven
      • pre-op: normaliseer BP
      • per-op: hypertensie voorkomen tijdens manipulatie
      • post-op: voor resterende tumorweefsel
    • hypertensieve crisis
      • o.a. bij overdosis $\alpha$-agonisten
      • "kaasreactie" tijdens MAO inhibitor therapie
      • clonidine withdrawal syndroom
  • (3) hypovolemische shock
    • pas NA volumecorrectie
  • (4) arteriële vaatspasmen (centraal of perifeer)

2.2.7.2 $\beta$-receptorblokkers

• -olol (en sotalol)
• competitieve antagonisten van $\beta$-receptoren
• indeling
  • $\beta_1$-selectieve (= cardioselectieve) blokkers vs. niet-selectieve $\beta$-blokkers (NSBB)
  • hydrofiel vs lipofiel
    • hydrofiel
      • atenolol
      • sotalol
    • lipofiel
      • acebutolol
      • timolol
  • $\beta$-blokkers met partieel agonistische werking
    • = intrinsiek sympathomimetische activiteit (ISA)
    • dus tegelijk antagonist en zwakke agonist
    • neemt plaats in van meer efficiente "full" agonisten
      • lage dosis: agonist
      • hoge dosis: antagonist
    • vaak onduidelijk of het om $\beta_1$ of $\beta_2$ gaat
  • met bijkomende $\alpha$-blok
    • (labetalol)
    • (carvedilol)
  • niet vermeld
    • (bisoprolol)

	zonder ISA	met ISA
$\beta_1$-selectief	atenolol metoprolol	acebutolol celiprolol
niet-selectief (NSBB)	propranolol timolol sotalol	—

• effecten

Effecten van $\beta$-blokkers	Bijwerkingen	Contra-indicaties
negatief chronotroop effect	• bradycardie	• reeds bestaande bradycardie • sick sinus syndroom
negatief dromotroop effect	• AV-geleidingsstoornissen • AV-blok	• reeds bestaande av-geleidingsstoornissen • voorzichtig bij gelijktijdige behandeling met verapamil of diltiazem
negatief inotroop effect	• hartfalen	• longoedeem bij acuut linkerhartfalen
bloeddruk ↓	• zelden hypotensie	• hypotensie
tendens tot bronchoconstrictie	• bronchospasmen • astma-aanval bij patiënten met astma of aanleg voor astma	• geen niet-selectieve $\beta$-blokkers bij astma of copd • alleen cardioselectieve $\beta_1$-blokkers
vasoconstrictie	• koude handen en voeten • verergering van claudicatio intermittens en de ziekte van raynaud	• circulatiestoornissen, zoals claudicatio en de ziekte van raynaud • alleen $\beta_1$-blokkers toedienen
tonus van de uterus ↑	• verhoogde kans op premature contracties tijdens zwangerschap	• aan het einde van de zwangerschap kunnen $\beta$-blokkers overgaan naar het kind • risico op ernstige neonatale bradycardie met ischemie en hypoglykemie
GI-motoriek ↑	• krampen • diarree
glycogenolyse ↓ lipolyse ↓	• risico op verlengde hypoglycemische reacties bij diabetici die met insuline worden behandeld • symptomen van hypoglykemie zijn minder duidelijk	• bij met insuline behandelde diabetici alleen selectieve $\beta_1$-blokkers gebruiken wegens minder uitgesproken metabole effecten
centraal zenuwstelsel	• moeheid • lusteloosheid • nachtmerries • soms psychische depressie	• bestaande psychische depressie

• indicaties
  • belangrijkste (hart, zie ook deel 4)
    • (1) anti-hypertensiva
    • (2) angor pectoris
    • (3) acuut myocardinfarct (AMI)
    • (4) ritmestoornissen t.g.v. orthosympathische tonus
    • (5) stabiel hartfalen
      • heeft dus hartfalen zowel als bijwerking als behandeling
      • lage dosis
      • traag opbouwen
      • anders risico op acuut longoedeem
  • overige
    • anxiolyse
    • tremor
    • hyperthyreoïdie
      • tremor + tachycardie
      • daarnaast ook causale behandeling
    • openhoekglaucoom
    • preventie migraine
    • feochromocytoom
    • obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
    • hemangioom

2.2.7.3 Neuronblokkers

• remmen sympathische transmissie
  • $\alpha$ + $\beta$ blokker
• reserpine
  • inhibitie high affinity catecholamine carrier in vesikelwand
  • depletie van neurotransmitters
• alfa-methyl-dopa
  • prodrug
    • intraneuronale omzetting
    • alfa-methyl-dopa > alfa-methyl-dopamine > alfa-methyl-NA
      • neemt plaats NA in vesikels in
        • dus minder $\alpha_1$-activatie
        • dus minder vasoconstrictie
      • geen afbraak door MAO, dus langdurige werking
  • $\alpha_2$-agonist (centraal + perifeer)
    • onderdrukt sympathicus (=? negatieve feedbackloop NA)
      • verlaagt bloeddruk
  • indicatie
    • anti-hypertensivum bij zwangerschap
    • (andere hypertensie)
  • bijwerkingen
    • orthostatische hypotensie
    • natrium- en waterretentie
    • ejaculatiestoornissen
    • neuscongestie
    • psychische depressie

Samenvatting hart

Receptor / middel	Chronotroop	Inotroop	Dromotroop	Bathmotroop
ACh (M₂)	↓		↓
anti-cholinergicum	↑		↑
β₁-agonist	↑	↑	↑	↑
β-blokker	↓	↓	↓	↓

Receptor / middel	Vaat-effect	Bloeddruk
α₁-agonist	Vasoconstrictie	↑↑
α₁-blokker	Vasodilatatie	↓↓
α₂-agonist (perifeer)	Vasoconstrictie	↑
α₂-agonist (centraal)	↓ sympathische output	↓
β₂-agonist	Vasodilatatie	↓
β₂-antagonist	Minder vasodilatatie	↑ / ↔
β₁-agonist	↑ cardiac output + ↑ renine	↑
β₁-blokker	↓ cardiac output + ↓ renine	↓

Toepassing 3: obesitas en farmacotherapie

• farmacovigilantie
  • benefit-risk afweging
• meer en meer kinderen met obesitas
• historische eetlustremmers
  • cardiovasculaire toxiciteit
  • pulmonaire hypertensie
• orlistat
  • lipase inhibitor (in maag en pancreas)
  • indicaties
    • samen met dieet
    • BMI >= 30
    • BMI >= 28 en andere risicofactoren (DM2, hyperlipidemie)
  • bijwerking
    • steatorrhee
    • verlies vetoplosbare vitamines
  • dus vetinname beperken
  • combineren met dieet
  • in lage dosis zelfs beschikbaar over the counter (OTC)
• sibutramine (Reductil)
  • 5HT en NA (en dopamine) reuptake inhibotor
  • beperkt effect, geen duurzaam gewichtsverlies
  • SmPC: max 1 jaar gebruiken
    • niet realistisch
  • cardiovasculair risico
    • BP+
    • freq+
  • van EU markt sinds 2010
• rimonabant (Acomplia)
  • niet meer op markt sinds 2009
  • cannabinoid receptor (CB1) antagonist
  • indicaties
    • BMI >= 30
    • BMI >= 27 en andere risicofactoren (DM2, hyperlipidemie)
  • psychiatrische bijwerkingen
  • contra-indicatie: depressie of gebruik anti-depressiva
• liraglutide (Saxenda)
  • GLP-1 analoog
    • cf. semaglutide (Ozempic / Wegovy)
  • toediening: SC
  • SmPC: aanvulling op dieet en beweging bij volwassenen met verhoogd BMI
    • BMI >= 30
    • BMI >= 27 en min 1 comorbiditeit (hypertensie, (pre)diabetes, dyslipidemie, slaapapneu, ...)
  • stop als patiënt na 12w niet minstens 5% gewicht kwijt is (bij dosis 3.0 mg)
  • recent: tekort aan GLP-1 analogen
    • voorrang geven aan DM2-patiënten
• tirzepatide (Mounjaro)
  • dubbele agonist
    • GLP-1: glucagon-like peptide-1 analoog
    • GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • indicaties
    • DM2
    • gewichtsbeheersing
• naltrexon en bupropion (Mysimba)
  • naltrexon: opioid antidotum
  • bupropion: anti-depressiva > NDRI
  • SmPC: aanvulling op dieet en beweging bij volwassenen met verhoogd BMI
    • BMI >= 30
    • of BMI >= 27 en min 1 comorbiditeit

stof	merknaam	werking	indicaties	risico	nog op markt
orlistat		lipaseremmer	BMI ≥ 30; of BMI ≥ 28 met risicofactoren	steatorrhee; verlies van vetoplosbare vitaminen	ja
sibutramine	Reductil	5-HT- en NA-reuptake-inhibitor	obesitas	bloeddruk ↑; hartfrequentie ↑; cardiovasculair risico	nee
rimonabant	Acomplia	CB1-antagonist	BMI ≥ 30; of BMI ≥ 27 met risicofactoren	psychiatrische bijwerkingen	nee
liraglutide	Saxenda	GLP-1-analoog	BMI ≥ 30; of BMI ≥ 27 met minstens één comorbiditeit		ja
tirzepatide	Mounjaro	GLP-1- en GIP-agonist	DM2; gewichtsbeheersing		ja
naltrexon + bupropion	Mysimba		BMI ≥ 30; of BMI ≥ 27 met minstens één comorbiditeit		ja

Centrale stimulantia

• heel kort besproken
• verhogen centrale catecholaminerge activiteit
• toepassingen amfetamines
  • doping
  • anorexigeen / eetlustremmer
    • afgeraden
    • risico op addictie
    • cardiovasculair risico
    • niet bewezen duurzaam
  • ADHD en narcolepsie
    • epidemiologie
      • veel gebruik bij kinderen
      • jongens > meisjes
      • Vlaanderen >> Wallonie > Brussel
      • West-Vlaanderen > Limburg > ...
    • onderverdeling
      • stimulantia
      • niet-stimulantia

stof	ADHD	narcolepsie	stimulans	opmerkingen
methylfenidaat (Rilatine, Concerta)	ja	ja	ja
lisdexamfetamine	ja	nee	ja
modafinil	nee	ja	ja
atomoxetine	ja	nee	nee	NA reuptake inhibitor
guanfacine	ja	nee	nee	$\alpha_{2}$-agonist

2.3 MC Dopaminerge transmissie

• dopamine
  • vooral als NT in CZS
  • beperkte distributie in orthosympathisch ZS
  • synthese: zie A en NA
  • afbraak: MAO en COMT
  • inactief per os (PO)
  • niet door BBB
    • L-DOPA wel
    • hypofyse wel bereikbaar door BBB (wegens gefenestreerde capillairen)
• receptoren
  • $D_1$
  • $D_2$

lokalisatie	$D_1$	$D_2$
bloedvaten van nier en mesenterium	dilatatie
maag		maaglediging ↓
medulla oblongata		braken
hypofysevoorkwab = adenohypofyse		prolactine-, GH+

• indicaties
  • binnen CZS
    • cardiogene shock (cf. supra)
    • prolactinoom
      • bromocriptine
      • cabergoline
    • stop melksecretie
      • cabergoline
    • Parkinson
    • restless leg syndrome
  • buiten CZS
    • $D_2$ antagonisten
      • metoclopramide
      • domperidon (Motilium)
      • alizapride
    • risico's
      • extrapiramidale symptomen (EPS)
        • acute dystonie
      • aritmie
• farmacovigilantie
  • adverse drug reactions (ADRs)
  • bromocriptine niet veilig lactatie inhibitie
    • cardiovasculair
    • neurologisch
    • psychiatrisch
    • meerdere doden

2.4 MC Serotonerge transmissie

• serotonine = 5-hydroxy-tryptamine (5-HT)
• locaties
  • hersenen: epifyse - precursor van melatonine
  • GI: enterochromaffiene cellen
    • zenuwcellen myenterische plexus
  • orthosympathische zenuwuiteinden
  • nociceptieve zenuwuiteinden
  • thrombocyten
    • active carrier mechanism
• synthese
  • 
  • tryptofaan (Trp) > 5-hydroxy-tryptofaan (5-H-Trp)
    • essentieel aminozuur
    • snelheidslimiterende stap
  • 5-hydroxy-tryptofaan > 5-hydroxy-tryptamine (5-HT)
• afbraak
  • MAO en aldehyde dehydrogenase
    • niet COMT?
  • eindproduct: 5-hydroxy-indolazijnzuur (5-HIAA)
• synaps
  • 
  • pre-synaptisch
    • NET: reuptake
    • 5-HT-1 receptor (negatieve feedbackloop)
• effecten
  • erg variabel
  • enorm aantal receptoren
  • zenuwstelsel
    • centraal: zie deel 3
    • perifeer
      • GI
      • braakcentrum
      • nociceptie
  • (long)
  • cardiovasculair
    • contractie (vooral 5-HT2 receptor)
    • dilatatie skelet- en hartspier
    • venoconstrictie
    • bloedplaatjes aggregatie (5-HT2)
  • GI
    • tonus+
    • peristalsis+
  • skeletspier
• 5-HT receptor agonisten
  • sumatritpan (en andere triptanen)
    • bij zware migraine aanval
  • ergotamine
    • partiele $\alpha$ agonist
    • partiele 5-HT1 agonist
  • LSD: op dopamine en serotonine receptoren in CZS
  • cave combinatie van 5-HT agonisten
    • voorbeelden
      • psychofarmaca (TCA, SSRI, MAO-I, lithium, ...)
      • drugs: LSD, XTC, cocaine, amfetamines
      • opioden
      • tramadol
      • ...
    • risico: serotonine syndroom
      • triade
        • spieren
          • beven
          • verlies van spiercoördinatie of twitching muscles
          • spierrigiditeit
        • autonoom
          • hoge hartslag en hoge bloeddruk
          • gedilateerde pupillen
          • hevig transpireren
          • diarree
        • mentaal
          • agitatie of bewegingsonrust
          • verwardheid
      • hoofdpijn
      • goose bumps
      • levensbedreigend
        • hoge koorts
        • beroerte
        • hartritmestoornissen
        • bewustzijnsverlies
• 5-HT receptor antagonisten
  • risperidon: 5-HT2 (zie deel 3)
  • ondansetron: 5-HT3, sterk anti-emetisch