Farmacologie deel 1: inleiding en farmacokinetiek

Formularium

• absorptie
  • passieve diffusie
    • $J = \dfrac{dS}{dt} = D \cdot \dfrac{A}{d} \cdot P \cdot \Delta C$
  • zwak zuur
    • $HA \rightleftharpoons H^+ + A^-$
    • $pK_a - pH = \log \dfrac{[HA]}{[A^-]}$
  • zwakke base
    • $BH^+ \rightleftharpoons H^+ + B$
    • $pK_a - pH = \log \dfrac{[BH^+]}{[B]}$
  • carrier-gemedieerd actief transport
    • $v(C) = \dfrac{dS}{dt} = \dfrac{C}{K_m + C} \cdot v_{\max}$
    • $C \ll K_m \implies v(C) \approx \dfrac{v_{\max}}{K_m} C$
    • $v(K_m) = \dfrac{1}{2}v_{\max}$
• distributie
  • distributievolume
    • $V_d = \dfrac{A_b}{C_p}$
  • vrije fractie
    • $f_u = \dfrac{C_u}{C_p}$
• klaring
  • lichaamsklaring
    • $Cl_{lichaam} = Cl_{lever} + Cl_{renaal} + Cl_{andere}$
  • renale klaring
    • $Cl_{renaal} = (Cl_{filtratie} + Cl_{secretie}) - (Cl_{reabsorptie} + Cl_{terugdiffusie})$
    • $Cl_{renaal} = \dfrac{\text{urinaire concentratie} \cdot \text{urine debiet}}{\text{plasma concentratie}}$
    • $Cl_{filtratie} = GFR \cdot f_u$
• halfwaardetijd en biologische beschikbaarheid
  • volledige eliminatie na ongeveer $5 \cdot t_{1/2}$
  • $F \in [0, 1]$
  • IV: $F = 1$
• herhaalde toediening
  • doseringsinterval $\tau$
    • $\tau > 5t_{1/2}$: opeenvolgende eenmalige doseringen
    • $\tau < 5t_{1/2}$: accumulatie
  • steady state
    • $C_{ss} = F \cdot \dfrac{D}{\tau} \cdot \dfrac{1}{Cl}$
  • oplaaddosis
    • $D_L = \dfrac{V_d \cdot C_{ss}}{F}$
• continu intraveneus infuus
  • $\lim \tau \to 0$
  • $C_{ss} = \dfrac{R_{inf}}{Cl}$
  • $D_L = \dfrac{V_d \cdot C_{ss}}{F} = V_d \cdot C_{ss}$
• niet-lineaire kinetiek
  • $t_{1/2} = f(D)$
  • AUC en $C_{ss}$ nemen meer dan evenredig toe met stijgende dosis
• farmacodynamiek
  • niveau 1: receptorbinding (bezetting-effect)
    • $D_{vrij} + R_{vrij} \rightleftharpoons DR$
    • $K_A = \dfrac{[DR]}{[D_{vrij}] \cdot [R_{vrij}]}$
    • $K_D = K_A^{-1}$
  • niveau 2: organisme (concentratie-effect)
    • $R([D_{vrij}]) = \dfrac{E([D_{vrij}])}{E_{max}} = \dfrac{[D_{vrij}]}{EC_{50} + [D_{vrij}]} \in [0, 1]$
    • $EC_{50}$ = concentratie waarbij $R = 0.5$
  • niveau 3: populatie (dosis-effect)
    • $ED_{50}$: effectieve dosis voor 50% van populatie
    • $TD_{50}$: toxische dosis voor 50% van populatie
    • $LD_{50}$: lethale dosis voor 50% van populatie
  • therapeutische veiligheid
    • therapeutische breedte: $TD_{50} - ED_{50}$
    • therapeutische index: $\dfrac{TD_{50}}{ED_{50}}$
    • veiligheidsindex bij overlap: $\dfrac{TD_{10}}{ED_{90}}$

✅ 1.1 JdH Absorptie

• focus: oraal = per os (PO)
  • principes zijn gelijkaardig bij extra-vasculaire (non-IV) toediening
• farmaceutische fase
  • twee aspecten
    • desintegratie van toedieningsvorm
    • dissolutie in waterig milieu
  • locatie
    • meestal in maag ("doorgeefluik")
    • bruistablet: buiten lichaam
  • factoren
    • inname met voldoende water
    • hydrofieler
• GI transport
  • longitudinaal: van proximaal (mond) naar distaal
  • axiaal
    • diffusie
• absorptie = opname
  • vooral in proximale dundarm
    • duodenum
    • jejunum

1.1.1 Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische membranen

• paracellulair transport
  • tussen enterocyten via porien
  • enkel indien klein en goed wateroplosbaar
  • beperkte bijdrage
• transcellulair transport
  • (a) passieve diffusie
    • belangrijkste methode
    • $J$ flux
    • $S$ hoeveelheid
    • $t$ tijd
    • $D$ diffusieconstante
      • groter ~ kleinere moleculen
    • $A$ oppervlakte
      • dundarm > maag
    • $d$ dikte celmembraan
    • $P$ partitiecoefficient
      • groter ~ lipofieler
      • lipofiel vanaf $P > 1$
    • $\Delta C$ concentratie gradient
    • diffusiewet van Fick
      • lineair verband tussen $J$ en $\Delta C$
      • $J = \frac{dS}{dt} = D \cdot \frac{A}{d} \cdot P \cdot \Delta C$
      • dus lipofieler is beter (cf. dissolutie)
    • andere factoren
      • affiniteit voor weefsel en/of plasmaproteinen
      • $pK_a$ en $pH$
        • zwak zuur $HA \rightleftharpoons H^+ + A^-$
          • bv. acetylsalicylzuur (aspirine)
          • Henderson Hasselbalch: $pK_a - pH = \log \frac{[HA]}{[A^-]}$
            • $pK_a = pH$: 50% geioniseerd
            • $pK_a < pH$: meer $A^-$ / geioniseerd / hydrofiel
            • $pK_a > pH$: meer $HA$ / niet-geioniseerd / lipofiel
          • ion trapping
            • lipofiel farmacon wordt over membraan getransporteerd
            • pH stijgt aan andere kant
            • meer geioniseerd / hydrofiel
            • farmacon kan niet meer terug
        • zwakke base $BH^+ \rightleftharpoons H^+ + B$
          • bv. azoles (anti-mycotica)
          • HH: $pK_a-pH=\log\frac{[BH^+]}{[B]}$
            • $pK_a = pH$: 50% geioniseerd
            • $pK_a < pH$: meer $B$ / niet-geïoniseerd / lipofiel
            • $pK_a > pH$: meer $BH^+$ / geïoniseerd / hydrofiel
        • $pH$-partitie theorie
          • farmacon hoopt zich op aan zijde waar het overwegend meer geioniseerd is
            • dus: in maag (lage pH)
              • zwak zuur: vlotte absorptie
              • zwakke base: moeizame absorptie
                • lukt enkel in heel zuur milieu
                  • probleem bij inname PPIs
                  • vooral probleem met dissolutie i.p.v. transport?
  • (b) carrier-gemedieerd actief transport
    • tegen concentratiegradient
    • energie nodig (ATP)
    • vooral voor hydrofiele stoffen
    • voorbeelden
      • L-dopa
      • penicillinen
      • cefalosporinen
      • ACE inhibitoren
      • methotrexaat
    • locaties
      • dundarm
      • galwegen
      • niertubuli
      • BBB
    • eigenschappen
      • substraatspecifieke drager
      • verzadigbaar
      • competitief

    • Michaelis-Menten kinetiek

      • $v(C) = \dfrac{dS}{dt} = \dfrac{C}{K_m + C} \cdot v_{\max}$
        • $C$ concentratie van substraat $S$
        • $K_m$ Michaelis-Menten constante [mol/l]
        • hyperbool in variabele $C$
        • $C \ll K_m \implies v(C) \approx \dfrac{v_{\max}}{K_m} C$
          • lineair verband
        • $C \gg K_m \implies v(C) \approx v_{\max}$
        • $v(K_m) = \frac{1}{2} v_{\max}$
      • zie ook Celbiologie I practicum 4
        • (c) pinocytose
          • apicale endocytose
          • basolaterale exocytose
          • verwaarloosbaar
        • (d) transcytose
          • carrier-mediated + endocytose
          • bv. vitamine B12 en ijzer
          • verwaarloosbaar
        • (e) gefaciliteerde diffusie
          • diffusie volgens concentratiegradient met dragereiwit
          • verwaarloosbaar

1.1.2 Mechanismen die de opname van stoffen over membranen beïnvloeden

• verminderen opname
• verlagen biologische beschikbaarheid

1.1.2.1 Effluxmechanismen & transportmoleculen

• transportmolecules
  • twee superfamilies
    • ATP-Binding Cassette (ABC)
      • P-glycoproteine (P-gp)
        • membraan-gebonden
        • ATP-afhankelijk
          • tegen concentratiegradient
        • multiple drug resistant (MDR) gen
          • resistentie aan cytostatica
        • o.a. in brush border dundarm
          • parenterale toediening nodig voor sommige medicatie
            • bv. chemotherapie > taxanen (paclitaxel, docetaxel)
          • alternatief: P-gp inhibitoren
    • solute carriers (SLC) = oplosbare carriers
      • Breast Cancer Resistant Protein (BRCP)
        • efflux pomp t.h.v. BBB
        • sommige CZS medicatie moet intrathecaal (spinaal) toegediend worden

1.1.2.2 Metabole enzymen

• vooral CYP3A4
• breken geneesmiddelen af voor ze v. portae bereiken

1.1.3 Opname vanuit het gastro-intestinaalstelsel: interfererende factoren

• parameters
  • snelheid
  • kwantiteit
• (a) pH maag
  • normaal 1-2
    • kan ook degradatie veroorzaken
      • oplossingen
        • maagsapresistente tabletten
        • aanbieden als pro-drug
  • bij PPI inname: 5-6
    • te hoog voor oplosbaarheid zwakke basen
      • alternatief: innemen met zure drank (bv. cola)
• (b) maaglediging en transittijd
  • normale transsittijd van inerte stof, nuchter: zie tabel
  • maag
    • normaal 30-60min
    • tot 3-4u bij vertraging
      • voeding
      • anti-diarreica
      • zwangerschap
      • gastroparese bij opioid gebruik
  • motiliteit darm
    • verhoogd ~ kortere transit ~ minder opname
      • gastroprokinetica
      • hyperthyroidie
      • diarree
    • verlaagd ~ langere transit ~ meer opname
      • anti-diarreica
      • opioiden

Regio	pH	Verblijfsduur (h)
Maag	1,5–2,0	0–3
Duodenum	4,9–6,4	3–4
Jejunum	4,4–6,4	3–4
Ileum	6,5–7,4	3–4
Colon	7,4	tot 18u

• (c) adsorptie en chelaatvorming
  • adsorptie geneesmiddelen door voeding
    • bv. statines
  • chelaatvorming
    • onoplosbare complexen
      • met Ca, Al, Fe, Mg
        • Ca: opletten met melk en sondevoeding
    • precipiteren
    • voorbeelden
      • tetracyclines
      • fluorochinolonen
      • bisfosfonaten
        • behandeling osteoporose (samen met Ca en vitamine D supplementen)
        • min 2u uit elkaar innemen
  • oplossing
    • nuchter innemen
    • of hogere dosis toedienen ter compensatie (o.a. bij levothyroxine)
• (d) metabole enzymen (o.a. CYP3A4) en effluxmechanismen (o.a. P-gp)
  • stimulatie of inhibitie
  • door voeding of medicatie
  • farmacokinetische boosting
    • ritonavir
    • cobicistat
  • pompelmoessap: inhibitie CYP3A4
    • dus meer absorptie
  • rifampicine of Sint-Janskruid: meer CYP3A4
    • dus minder absoptie
  • diarree bij graft-vs-host
    • minder activiteit CYP3A4 en P-gp door beschadiging enterocyten
    • maar ook kortere transittijd
    • effect moeilijk te voorspellen
• (e) ziekten en bariatrische chirurgie
  • achloorhydrie
  • gastroparese
  • IBD
  • bariatrische chirurgie
    • oplosbaarheid in maag neemt af
      • minder volume
        • kortere passagetijd
      • andere pH
    • absorptie neemt af
      • minder oppervlakte in dundarm bij bypass
    • richtlijnen
      • zoveel mogelijk vloeibare medicatie
      • enkel kleine tabletten
      • geen preparaten met vertraagde afgifte

Lesschema

✅ 1.2 JdH Verdeling of distributie

1.2.1 Distributievolume

• distributie = verdeling van farmacon vanuit bloed naar weefsels
  • dynamisch evenwicht: instroom = uitstroom
• distributievolume $V_d = \dfrac{A_b}{C_p}$ [L]
  • maat voor distributie geneesmiddel
  • fictief (plasma)volume waarin farmacon verdeeld is
    • geen echt anatomisch volume
    • kan groter zijn dan totaal lichaamswater door sterke weefselbinding / vetopstapeling
  • $A_b$ [mg] = amount farmacon in body
  • $C_p$ [mg/L] = concentratie farmacon in plasma
  • evt. gecorrigeerd voor lichaamsgewicht: $V_d$ [L/kg]
  • interpretatie
    • laag $V_d$
      • veel farmacon blijft intravasculair
      • hoge $C_p$
      • typisch: hydrofiel / sterk plasma-eiwitgebonden
    • hoog $V_d$
      • veel farmacon zit in weefsels
      • lage $C_p$
      • typisch: lipofiel / sterke weefselbinding
• lichaamsvocht per compartiment
  • 60% water
    • 70kg -> 42L
  • 15% vet

1.2.2 Waarvan is het distributievolume afhankelijk?

1.2.2.1 Fysicochemische eigenschappen van het farmacon

• lipofiliteit
  • lipofiel
    • diffundeert makkelijker door membranen
    • groter $V_d$
    • meer distributie naar vet en CZS
  • hydrofiel
    • blijft vooral in plasma / extracellulaire ruimte
    • kleiner $V_d$
• ionisatie: ion trapping (zie deel 1.1)
• molecuulgrootte: groter ~ moeilijker transport, blijven vaker intravasculair

1.2.2.2 Eiwitbinding

• plasma-eiwitbinding
  • zwakke zuren ~ albumine
  • zwakke basen ~ $\alpha_1$-glycoproteinezuur (acute fase eiwit) en lipoproteinen
  • vrije fractie
    • $f_u = \dfrac{C_u}{C_p}$
      • $C_u$ [mg/L] = ongebonden plasmaconcentratie
      • $C_p$ [mg/L] = totale plasmaconcentratie
      • meestal constant en klein
    • farmacologisch actief
    • kan distribueren
    • kan geklaard worden
• evenwicht
  • gebonden farmacon <-> vrij farmacon
  • daling vrije fractie door distributie/eliminatie
    • nieuwe vrijzetting uit gebonden fractie
• klinisch belang
  • sterke eiwitbinding
    • kleiner $V_d$
    • langere werkingsduur mogelijk
  • hypoalbuminemie / hypoproteinemie
    • sneller bij $\alpha_1$-glycoproteinezuur dan bij albumine
    • groter probleem bij niet-lineaire kinetiek (zie verder)
      • lineair: verhoging is maar tijdelijk
    • oorzaken
      • levercirrose
      • proteinurie door nierfalen
      • cachexie
    • gevolgen
      • meer vrije fractie
      • meer kans op toxiciteit
  • verdringing door ander geneesmiddel (competitie)
    • enkel relevant bij
      • hoge eiwitbinding (95%+)
      • en klein $V_d$
      • en kleine therapeutische breedte
      • en niet-lineaire kinetiek

1.2.2.3 Weefseldoorbloeding, redistributie en ophoping (depotvorming)

• evenwichtssnelheid i.f.v. weefseldoorbloeding
  • eerst goed doorbloede organen: hersenen, nieren, lever
  • later rest (vet, bot)
    • = redistributie
• depotvorming
  • lipofiel farmacon kan stapelen in vetweefsel
  • vooral bij obesitas
  • gevolg: veel langerduriger effect

1.2.3 Enkele bijzondere weefsels met betrekking tot distributie

1.2.3.1 Bloed-hersenbarrière (BBB)

• selectief doorlaatbaar endotheel
  • kleine porieen
• effluxtransporters tegen xenobiotica (P-gp, BRCP, ...)
• enkel passage via
  • passieve diffusie
    • kleine, lipofiele stoffen
  • carrier-mediated transport
    • glucose
    • AZ
    • L-DOPA
• klinisch belang
  • CZS-effecten/bijwerkingen hangen af van BBB-passage
  • meningitis/inflammatie
    • BBB meer permeabel
    • meer penetratie van sommige antibiotica

1.2.3.2 Placenta

• gelijkaardig aan BBB
  • ook kleine, lipofiele stoffen
  • ook effluxtransporters
  • maar minder sterke barriere

1.2.3.3 Moedermelk

• vooral passieve diffusie
  • lipofiele stoffen
• melk (pH 7.0) zuurder dan plasma (pH 7.4)
  • ion trapping van zwakke basen

Lesschema

✅ 1.3 JdH Eliminatie

• eliminatie = klaring
• twee mechanismen
  • biotransformatie = metabolisatie
    • lever
  • excretie
    • renaal
    • biliair
    • alveolair
    • zweet, speeksel, melk (verwaarloosbaar)
• lichaamsklaring $Cl_{lichaam} = Cl_{lever} + Cl_{renaal} + Cl_{andere}$

1.3.1 Biotransformatie

• locatie
  • vooral lever
  • extra-hepatisch: GI, long, nier
• doel
  • excretie bevorderen
    • toename hydrofilie (meestal)
  • detoxificatie / bio-inactivatie

1.3.1.1 Fase-I-reacties

Oxidaties

• cytochroom P450 mono-oxygenase systeem (CYP450)
  • belangrijkste groep
  • 1xO inbouwen
  • isoenzymen / superfamilie
    • familie (CYP1, CYP2, ...)
      • subfamilie (CYP1A, ...)
        • enzym (CYP3A4, CYP2D6, ...)
• alcohol dehydrogenase
  • in cytosol
  • ethanol -> acetyldehyde
  • methanol -> formaldehyde
• aldehyde dehydrogenase
  • in cytosol
  • acetyldehyde -> azijnzuur
  • formaldehyde -> mierenzuur
• mono-amino-oxidase (MAO)
  • in mitochondria
  • isovormen: A, B
  • afbraak catecholaminen (dopamine, NA) - zie later

Reducties

• minder belangrijk
• cortison -> cortisol

Hydrolyse

• door esterasen
  • $\beta$-glucuronidasen
    • aanmaak door darmflora
    • entero-hepatische cyclus voor oestrogenen
      • GI: hydrolyse
      • lever: glucuronidatie

1.3.1.2 Fase-II-reacties

• conjugatie
  • covalente binding met lichaamseigen molecule
  • effect
    • meer hydrofiel
    • inactivatie

Fase-II-reactie	Transferase	Locatie	Donor/groep	Hydrofilie
glucuronidering	UGT	ER	glucuronzuur	↑
sulfatering	sulfo~	cytosol	sulfaat	↑
acetylering	NAT	cytosol	acetyl-CoA	↓
methylering	methyl~	cytosol	SAM	↓
aminozuurkoppeling	-	mitochondria	AZ, bv. Gly	↑
glutathionconjugatie	glutathion~	cytosol / mitochondria	glutathion	↑

Glucuronidering

• enzym: UDP-glucuronsyltransferase (UGT)
• locatie: endoplasmatisch reticulum (ER)
• met glucuronzuur
• o.a. steroidhormonen en galzouten

Sulfatering

• enzym: sulfotransferase
• locatie: cytosol

Acetylering

• enzym: N-acetyltransferase (NAT)
• locatie: cytosol
• acetyl-CoA als acetyldonor
• minder hydrofiel (!)
• genetisch polymorfisme
  • belangrijk bij isoniazide (tuberculostaticum)

Methylering

• enzym: methyltransferase
• locatie: cytosol
• S-adenosylmethionine (SAM) als methyldonor
• minder hydrofiel (!)
• o.a. biosynthese en afbraak catecholaminen

Aminozuurkoppeling

• locatie: mitochondria
• bv. salicylzuur + glycine -> salicyluurzuur

Glutathion

• tripeptide van glutamine, glycine en cysteine
• enzym: glutathiontransferase
• locatie
  • cytosol
  • mitochondria
• beperkte voorraad
  • risico op uitputting / verzadiging
  • cf. toxiciteit bij paracetamol overdosis

1.3.1.3 De gevolgen van biotransformatie met betrekking tot biologische activiteit

• bio-inactivatie
• bio-activatie
  • pro-drug
  • codeine -> morfine
• toxificatie: productie van toxisch metaboliet

1.3.1.4 Welke factoren beïnvloeden de biotransformatie?

Enzyminductie

• verhoogde enzym synthese door herhaalde expositie aan inductor
• auto-inductie: enzym = inductor
• mechanismen
  • stimulatie transcriptie-translatie proces
    • traag
    • progressief (dagen-weken)
    • inductoren
      • rifampicine
        • pan-inducer: alle CYP450 + fase II enzymes (UGT, ...)
      • oude anti-epileptica
      • Sint-Janskruid
      • alcohol (chronisch)
        • CYP2E1
          • effect op paracetamol metabolisme: zie later
      • roken (chronisch)
        • CYP1A
  • positieve allosterische modulatie (PAM)
    • onmiddelijk
    • activatie i.p.v. inductie
• gevolg
  • farmaca sneller gemetaboliseerd
    • meestal: snellere afbraak, minder werkzaam
    • prodrug: snellere vorming, meer werkzaam
    • basismechanisme van interacties
• duurt nog 10-14d na stopzetten inductor

Enzyminhibitie

• onmiddelijk effect
• auto-inhibitie: enzym = inhibitor
• mechanismen
  • binden op catalytische bindingsplaats van enzyme
  • negatieve allosterische modulatie (NAM)
    • conformatieverandering
• indeling
  • reversibel = competitief
    • effect verdwijnt ook snel na stopzetting
  • niet-reversibel = niet-competitief
• voorbeelden
  • azolen (anti-myotica)
    • CYP3A4
  • macroliden (AB)
    • CYP3A4
  • pompelmoes
    • CYP3A4
  • disulfiram
    • inhibeert acetaldehyde dehydrogenase
    • gevolg: opstapeling acetaldehyde, kater-effect
    • gebruikt bij alcoholmisbruik
    • gelijkaardig effect door imidazoolderivaten (AB) en sommige immuunsuppressiva
• worden soms bewust aan medicatie toegevoegd om effect te verlengen
  • HIV
  • COVID-19
• typische interacties
  • sedatie bij benzo's
  • rhabdomyolyse bij statines
  • hypotensie bij CCBs

CYP-iso-enzym	belangrijke substraten	inhibitoren (↑ substraatplasmaconcentratie)	inductoren (↓ substraatplasmaconcentratie)
CYP1A2	clozapine, (cafeïne), theofylline	(cafeïne), fluvoxamine	carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifampicine, sigarettenrook
CYP2C9	acenocoumarol, fenprocoumon, fenytoïne, warfarine	fluconazol, miconazol, voriconazol	carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifampicine, sint-janskruid
CYP2C19	fenobarbital, fenytoïne	fluconazol, fluvoxamine, ticlopidine, voriconazol	enzalutamide, rifampicine, sint-janskruid
CYP2D6	β-blokkers, (tricyclische) antidepressiva, antipsychotica, opiaten, flecaïnide, propafenon, tamoxifen	bupropion, cinacalcet, fluoxetine, mirabegron, paroxetine, propafenon, ritonavir, terbinafine
CYP3A4	zeer uitgebreide lijst van substraten	boceprevir, clarithromycine, cobicistat, erythromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, pompelmoes/pomelo, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycine, voriconazol	carbamazepine, dabrafenib, enzalutamide, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifampicine, sint-janskruid

Van de geneesmiddelen die in deze tabel zijn opgenomen en verder worden besproken, is het “CYP-gedrag” te kennen leerstof.

Leeftijd en ziekte

• zie hoofdstuk 7 (neonaten, ouderen, zwangerschap, ziekte, ...)
• drug induced liver injury (DILI)
  • AB
  • NSAIDs

Genetische oorzaken

• soms bi- of trimodale i.p.v. unimodale verdeling
• genetisch polymorfisme
  • CYP450
    • CYP2D6
      • 5-10% Caucasisch: poor metabolizer
      • 1-3% Caucasisch: ultra-rapid metabolizer
  • N-acetylering (NAT)
    • bimodaal: snel vs traag
    • Kaukasisch: 50/50
    • Japan: 80/20
  • acetylcholinesterase
    • trimodaal
• personalized medicine

1.3.2 Renale klaring

• 20% hartdebiet
  • 700 ml/min
  • 180 l/d
• excretie kleinere, wateroplosbare farmaca
• $Cl_{renaal} = (Cl_{filtratie} + Cl_{secretie}) - (Cl_{reabsorptie} + Cl_{terugdiffusie})$
• $Cl_{renaal} = \frac{\text{urinaire concentratie} \cdot \text{urine debiet}}{\text{plasma concentratie}}$

1.3.2.1 Glomerulaire filtratie

• concentratie filtraat = ongebonden concentratie plasma
• $Cl_{filtratie} = GFR \cdot f_u$
  • vrije fractie $f_u$

1.3.2.2 Passieve terugdiffusie

• water wordt gereabsorbeerd
• concentratie farmacon neemt toe van proximaal naar distaal
• factoren
  • $pH$ vs $pK_a$
  • urine productie
    • laag, geconcentreerd, meer terugdiffusie
  • lipofilie
    • hoger ~ meer terugdiffusie

1.3.2.3 Tubulaire secretie

• actieve secretie t.h.v. proximale tubuli
• carrier-mediated transport van xenobiotica

1.3.2.4 Actieve reabsorptie

• carrier-mediated reabsorptie van xenobiotica t.h.v. proximale tubuli
  • o.a. door glucose en AZ carriers
  • ook door endocytose

1.3.3 Andere excretiewegen

1.3.3.1 Biliaire excretie

• via galcaniculi
• carrier mediated
• entero-hepatische loop
  • steroiden
  • galzouten
  • hartglycosiden
  • loperamide (Imodium)
  • leflunomide
• minder bij cholestase

1.3.3.2 Pulmonale excretie

• anesthetica
• ethanol

1.3.3.3 Excretie via moedermelk

• kwantitatief verwaarloosbaar
• accumulatie zwakke basen (ion trapping)
  • pH 7.2
  • potentieel schadelijk voor zuigeling

1.3.3.4 Excretie via speeksel, zweet of haren

• kwantitatief verwaarloosbaar
• speekselconcentratie ~ ongebonden plasmaconcentratie
  • nuttig voor studies
• forensische context

Lesschema

✅ 1.4 JdH Farmacokinetiek (PK)

• concentatie = f(t)
• aspecten: ADME
  • absorptie
  • distributie
  • metabolisme
  • excretie
• analyse stalen
  • invasief: bloed (standaard), CSF, synoviaal vocht, biopsie
  • niet-invasief: speeksel, urine, stoelgang, adem, ...
• vormen van bloedstalen
  • vol bloed
    • indien medicatie ook distribueert in bloedcellen
  • serum
    • bloed zal stollen
    • anti-stollingseiwitten (incl. eventueel gebonden farmaca) weg
  • plasma (standaard)
    • assumptie: plasmaconcentratie = weefselconcentratie
  • != concentratie in vol bloed of in serum
  • gebonden + vrije concentratie
• therapeutic drug monitoring (TDM)
• therapeutisch effect voor voldoende lang, een voldoende hoge dosis t.h.v. werkingsplaats te bereiken
• dosis
  • minimaal effectieve concentratie/dosis (MEC / MED)
  • maximaal getolereerde concentratie/dosis (MTC / MTD)
  • therapeutische venster = MTD - MED
• doseringsfrequentie
• toedieningsvorm
• farmacokinestische parameters
  • klaring
  • distributievolume
  • (terminale eliminatie) halfwaardetijd $t_{1/2}$
    • onafhankelijk van dosis
    • vuistregel: volledige eliminatie (3.125% resterend) na $5 \cdot t_{1/2}$
    • enkel zinvol bij lineaire kinetiek (cf. Michaelis-Menten)
      • niet bij intoxicaties
  • oppervlakte onder curve (AUC)
    • x-as: tijd
    • y-as: concentratie
    • maat voor hoeveel opgenomen farmacon / biologische beschikbaarheid
    • IV: 100% (per definitie)
      • andere toedieningsvormen relatief tegenover IV uitgedrukt
      • allemaal < 100%
  • $C_{max}$: maximale concentratie
  • $T_{max}$: tijd tussen inname en maximale concentratie
  • biologische beschikbaarheid $F \in [0, 1]$
    • fractie die systeemcirculatie bereikt
    • IV: $F=1$
    • i.f.v. absorptie en pre-systemische eliminatie (in darm en lever)
    • hoog ($F > 0.9$): ideaal voor PO toediening
    • gelijkwaardigheid tussen origineel en generisch middel
      • drie criteria
        • chemische gelijkwaardigheid
          • zelfde actieve stof
          • zelfde dosis
        • farmaceutische gelijkwaardigheid
          • hardheid
          • oplosbaarheid
          • ...
        • biologische gelijkwaardigheid = bio-equivalentie
          • vergelijkbare $F, C_\max, T_\max$
          • vooral belangrijk bij steile dosis-effect curve
      • "no switch" categorie
        • geneesmiddelen van smal therapeutisch venster
        • best bij origineel blijven
        • voorbeelden
          • vitamine K antagonisten (VKA)
          • sommige anti-epileptica
          • meeste anti-aritmica
          • aminoglycosiden
          • clozapine
          • colchicine
          • digoxine
          • levothyroxine
          • lithium
          • theofylline
          • meeste immuunsuppressiva
            • azathioprine
            • tacrolimus

1.4.1 Herhaalde toediening

• dosis $D$
• doseringsinterval $\tau$
  • $\tau > 5t_{1/2}$
    • opeenvolgende eenmalige doseringen
  • $\tau < 5t_{1/2}$
    • accumulatie
    • evenwichtsconcentratie = steady-state concentratie
      • $C_{ss} = f(D) = F \cdot \dfrac{D}{\tau} \cdot \dfrac{1}{Cl}$
        • lineair in $D$
  • evenwicht na ~5 halfwaardetijden bij lineaire kinetiek
    • versnellen a.h.v. oplaaddosis = inductiedosis
      • wanneer
        • bij lange halfwaardetijd
        • of als snel effect nodig is
      • $D_L = \dfrac{V_d \cdot C_{ss}}{F}$
        • distributievolume $V_d = \dfrac{A_b}{C_p}$ [L]
      • onafhankelijk van klaring $Cl$
        • niet aanpassen i.f.v. lever- of nierinsuffucientie
      • voorbeelden
        • vancomycin
        • digoxine
        • heparine
        • amiodaron
        • theofylline
        • vitamine K antagonisten (VKA)

1.4.2 Continu intraveneus infuus

• $\lim \tau \to 0$
• $C_{ss} = \dfrac{R_{inf}}{Cl}$
  • infusiesnelheid/rate $R_{inf}$
• $D_L = \dfrac{V_d \cdot C_{ss}}{F} = V_d \cdot C_{ss}$
• neemt exponentieel af na stop
  • excretie: constante fractie i.p.v. constante hoeveelheid

1.4.3 Het doseringsschema en het therapeutisch venster

• doel: zo lang mogelijk in therapeutisch venster
  • uitzondering: tachyfylaxis (tolerantie)
  • medicatievrij interval inlassen
  • o.a. bij nitraten
• standaard doseringsschema in bijsluiter
  • werkt goed voor gemiddelde patient
  • aspecten
    • dosis
      • bepaalt gemiddelde concentratie
    • interval
      • bepaalt pieken en dalen
      • langer interval ~ meer fluctuatie
    • toedieningsvorm
• indien verlaging nodig
  • twee opties
    • dosis -
      • bij smal therapeutisch venster
    • interval +
      • bij hoge MEC (o.a. AB)
• indien verhoging nodig
  • dosis +
    • ook hogere pieken en dalen
  • interval -
    • beter bij smal therapeutisch venster

1.4.4 Plasmaspiegelbepalingen

• variabiliteit
  • inter-patient
  • intra-patient
• factoren die gemiddelde plasmaspiegel bepalen
  • (1) therapietrouw
  • (2) farmacokinetiek
• enkel zinvol als plasmaconcentratie ~ effect
• assumptie: steady-state
• welke spiegel checken?
  • meestal dalspiegel
    • vlak voor inname volgende dosis
  • soms piekspiegel (o.a. bij IV toediening)
• indicaties spiegelbepaling = TDM
  • profylactisch
  • smal therapeutisch venster of niet-lineaire kinetiek
  • gewijzigde kinetiek door lever- of nierinsufficientie
    • of andere co-morbiditeit
  • vermoeden intolerantie, interactie, intoxicatie
  • controle therapietrouw
  • aminoglycosiden AB
    • effectiviteit ~ piek
    • toxiciteit ~ dalspiegel
• alternatieven: effecten bepalen a.h.v.
  • anamnese en klinisch onderzoek
  • parameters (bloeddruk, INR, HbA1c, ...)

1.4.5 Niet-lineaire kinetiek

• = dosis-afhankelijke kinetiek
• oorzaken
  • saturatie absorptie
    • o.a. indien dragen eiwit nodig
  • saturatie eliminatie
    • hier wel constante hoeveelheid excretie
      • i.p.v. constante fractie
• begrip halfwaardetijd niet langer zinvol
  • $t_{1/2} = f(D)$ i.p.v. constant
• AUC en $C_{ss}$ nemen ook meer dan evenredig toe met stijgende dosis
• voorbeelden
  • ethanol intoxicatie
  • acetylsalicylzuur intoxicatie

1.4.6 Stereoselectieve farmacokinetiek

• $n$ asymmetrische koolstofatomen (AKA)
• $2^n$ enantiomeren
  • verschillende farmacologische activiteit
  • meest actieve: eutomeer
    • bv. S-omeprazol
  • andere: distomeer
    • bv. R-omeprazol
• in praktijk vaak mengsel van beide

Lesschema

✅ 1.5 JdH Farmacodynamiek (PD)

• bestudeert effecten van farmaca
  • biochemisch
  • fysiologisch
• "wat geneesmiddel doet met lichaam"

1.5.1 Farmacologische effecten op moleculair niveau

• effect meestal via interactie met macromoleculen
  • vaak t.h.v. celmembraan
  • doelwitten
    • receptoren
      • membraangebonden eiwitten
      • binden endogene liganden
      • farmaca kunnen
        • endogeen ligand imiteren (agonist)
        • receptor blokkeren/inactiveren
          • bv. $\beta$-blokkers
    • ionenkanalen
      • blokkeren of stimuleren kanaal
      • effect op potentiaalveranderingen en prikkeloverdracht
      • voorbeelden
        • lokale anesthetica
      • types
        • receptor-gereguleerd ionenkanaal (ROC)
        • voltage-gereguleerd ionenkanaal (VOC)
    • transporteiwitten
      • inhibitie/stimulatie transport neurotransmitters
      • voorbeelden
        • SSRI
        • indirect werkende sympathomimetica
    • enzymen
      • inhibitie omzetting inactieve precursor -> actief eiwit
        • bv. ACE-inhibitoren
      • remming afbraak actief ligand
        • bv. mono-amino-oxidase-inhibitoren (MAO-I)
• soms via
  • intracellulaire structuren
    • bv. corticosteroiden
    • bv. cytostatica
  • extracellulaire fysische effecten
    • zonder specifieke celstructuur
    • bv. osmotisch laxativum
    • bv. antacida
• receptoren
  • belangrijkste mechanisme voor selectieve effecten
  • affiniteit = bindingsneiging farmacon voor receptor
  • binding
    • irreversibel (zelden)
      • covalente binding
        • voorbeelden
          • irreversibele cholinesterase-inhibitoren
          • protonpompinhibitoren
        • mogelijke discrepantie PK vs PD
          • korte halfwaardetijd
          • toch lange werkingsduur
    • reversibel (meestal)
      • ionbinding
      • waterstofbruggen
      • vanderwaalskrachten
      • $D_{vrij} + R_{vrij} \rightleftharpoons DR$
      • associatieconstante
        • $K_A = \dfrac{[DR]}{[D_{vrij}] \cdot [R_{vrij}]}$
        • hoe groter $K_A$, hoe groter affiniteit
        • niet te verwarren met $pK_a$ bij zuur-base
      • dissociatieconstante
        • $K_D = \dfrac{[D_{vrij}] \cdot [R_{vrij}]}{[DR]}$
        • hoe groter $K_D$, hoe sneller dissociatie en hoe kleiner affiniteit
        • $K_D$ = concentratie waarbij 50% receptoren bezet is
        • bepaald via receptor-bindingscurves
        • 

1.5.2 Farmacologische effecten op orgaan niveau: de concentratie-effect curve

• farmacon-receptor interactie -> farmacologisch effect
  • beschrijven a.h.v. concentratie-effect curve
• klassieke bezettingstheorie
  • lineair verband tussen receptorbezetting en effect
  • maximaal effect bij 100% receptorbezetting
• receptorbezetting als brug tussen binding en effect
• fractionele respons
  • $R([D_{vrij}]) = \dfrac{E([D_{vrij}])}{E_{max}} = \dfrac{[D_{vrij}]}{EC_{50} + [D_{vrij}]} \in [0, 1]$
    • $E$ = gemeten effect bij $[D_{vrij}]$
    • $E_{max}$ = maximaal effect
  • curve
    • hyperbool
    • sigmoidaal bij semilogaritmische voorstelling
      • $R$ vs $\log[D]$
• potentie = werkingssterkte
  • bepaald door concentratie $EC_{50}$ bij $R=0.5$
  • hoe kleiner $EC_{50}$, hoe potenter
• steilheid curve
  • bepaalt hoe breed het concentratiedomein is waarin effect toeneemt
  • steile curve
    • kleine concentratieverandering -> grote effectverandering
  • vlakke curve
    • grotere concentratieverandering nodig voor zelfde effectverandering
• liganden via zelfde receptortype zelfde respons uitlokken
  • maar met verschillende potentie/affiniteit
    • curves verschuiven links/rechts
    • ongeveer parallel
  • $E_{max}$ blijft gelijk
• verschil in potentie vs effectiviteit
  • minder potent farmacon kan bij hogere concentratie even effectief zijn

1.5.2.1 De gevolgen van een farmacon-receptor interactie

• afhankelijk van effect op effectorsysteem
  • agonisme
  • antagonisme
  • allosterische modulatie
• agonist
  • imiteert endogeen ligand
  • voorbeelden
    • salbutamol
    • isoprenaline vs adrenaline
  • full agonist
    • maximale receptorbezetting -> max effect
  • partieel agonist
    • volledige receptorbezetting -> submaximaal effect
  • receptorreserve = spare receptors
    • gedeeltelijke receptorbezetting geeft al max effect
• antagonist = blokker
  • remt effect agonist
  • bezet receptor zonder zelf effect te veroorzaken
  • belemmert binding agonist met receptor
  • voorbeeld
    • naloxon als morfine-antagonist
  • types
    • competitief antagonisme
      • kan worden overwonnen door meer agonist
      • meestal reversibele receptorinteractie
      • curve agonist verschuift naar rechts
        • $E_{max}$ blijft behouden
        • $EC_{50}$ neemt toe
        • potentie neemt af
      • voorbeelden
        • sartanen = angiotensine II-receptor blokkers (ARBs)
          • AT1-receptor
      • 
    • niet-competitief antagonisme
      • kan niet worden overwonnen door meer agonist
      • kan door irreversibele binding antagonist
      • $E_{max}$ daalt
        • effectiviteit neemt af
      • 
    • partieel antagonisme
      • partieel agonist gedraagt zich als antagonist bij aanwezigheid full agonist
      • effect afhankelijk van concentratie full agonist
        • lage concentratie: agonistisch effect overheerst
        • hoge concentratie: antagonistisch effect overheerst
    • functioneel antagonisme
      • twee agonisten via verschillende receptorsystemen
      • tegengesteld effect op zelfde orgaan
      • voorbeeld
        • noradrenaline ($\beta$-receptoren) vs acetylcholine (muscarinereceptoren) op hart
    • invers agonisme
      • = omgekeerd agonisme / negatief antagonisme / superantagonisme
      • receptoren hebben soms constitutieve basisactiviteit
      • invers agonist onderdrukt basisactiviteit
      • cf. antagonist: blokkeert zonder activiteit receptor te beinvloeden
• allosterische modulatie
  • orthosterische plaats
    • bindingsplaats endogeen ligand
    • farmacon bindt hier -> rechtstreeks agonistisch/antagonistisch effect
  • allosterische plaats
    • andere bindingsplaats
    • onrechtstreeks effect op affiniteit endogeen ligand
  • positieve allosterische modulatie (PAM)
    • affiniteit endogeen ligand neemt toe
    • potentie neemt toe
    • curve verschuift parallel naar links
    • voorbeeld
      • benzodiazepines op $GABA_A$-receptor
  • negatieve allosterische modulatie (NAM)
    • affiniteit endogeen ligand neemt af
    • potentie neemt af
    • curve verschuift parallel naar rechts
  • zero/silent allosteric modulator (ZAM = SAM)
    • kan PAMs of NAMs verdringen of blokkeren
  • 

1.5.2.2 Variatie in het antwoord op een geneesmiddel

• receptoren zijn onderhevig aan regulatie
  • passen zich aan aan veranderende omstandigheden
  • activiteit receptor kan wijzigen
  • aantal receptoren kan wijzigen
• desensitisatie / tolerantie
  • verminderde gevoeligheid receptoren
  • door langdurige blootstelling aan agonist
  • voorbeelden
    • $\beta_2$-agonisten
    • nitraten
    • opiaten
    • benzodiazepines
  • tachyfylaxis
    • zeer snel optredende tolerantie
    • therapievrij interval preventief voorzien
      • bv. nitraten
• overgevoeligheid
  • door langdurige blootstelling aan antagonist
  • risico op overstimulatie door endogene agonist bij plots stoppen
    • langzaam afbouwen ("uitsluipen")
  • voorbeelden
    • $\beta$-blokkers
    • antidepressiva
    • clonidine withdrawal syndroom
• mechanisme
  • tolerantie: receptor downregulatie
  • overgevoeligheid: receptor upregulatie
• variatie therapeutisch antwoord
  • kan ook door verschillen in receptorexpressie
  • o.b.v. genetische varianten/polymorfismen
    • bv. opioidreceptor
    • bv. $\beta$-receptor
  • PD ook onderhevig aan farmacogenetica

1.5.3 Farmacologische effecten in een organisme of populatie: de dosis-effect curve

• effect
  • afhankelijk van concentratie farmacon t.h.v. effectorsysteem
    • proxy: plasmaconcentratie
      • bij lineaire kinetiek recht evenredig met dosis $D$
        • daarom meestal dosis-effect curve i.p.v. concentratie-effect curve
          • ook sigmoidaal verloop
• op populatieniveau
  • dosis-effect curve beschrijft cumulatief percentage responders
  • begrippen
    • $ED_{50}$: effectieve dosis voor 50% van populatie
    • $TD_{50}$: toxische dosis voor 50% populatie
    • $LD_{50}$: lethale dosis voor 50% populatie
• 

1.5.3.1 Therapeutische breedte en -index

• risico op bijwerkingen
  • afhankelijk van verschil tussen therapeutische en toxische dosis
• maten (hoger = veiliger)
  • therapeutische breedte: $TD_{50} - ED_{50}$
  • therapeutische index: $\dfrac{TD_{50}}{ED_{50}}$
    • alternatief: veiligheidsindex bij overlap: $\dfrac{TD_{10}}{ED_{90}}$
• therapeutische meerwaarde
  • benefit-risk
  • afhankelijk van
    • ernst ziekte
      • banaal: bijna geen risico aanvaardbaar
      • fataal: hoger risico aanvaardbaar
    • prognose patient
    • veiligheid geneesmiddel
• 

1.5.3.2 Werking en bijwerkingen

• bijwerkingen
  • overdreven beoogde effecten
    • voorspelbaar
  • niet-beoogde effecten
    • vaak onvoorspelbaar
  • selectiviteit is relatief
    • bij stijgende concentratie gaat selectiviteit voor bepaald receptortype verloren
• classificatie bijwerkingen
  • type A = augmented
    • verwacht farmacodynamisch effect
    • frequent
      • ~80% van bijwerkingen
    • dosisafhankelijk
    • voorspelbaar
    • meestal niet ernstig
    • risicofactoren
      • extreme leeftijden
      • co-medicatie
      • co-morbiditeit
      • lever- of nierinsufficientie
      • genetische predispositie
        • poor metabolizers
    • meestal opgelost door dosisverlaging
    • voorbeelden
      • sedatie door benzo's
      • bradycardie met $\beta$-blokker
  • type B = bizarre
    • zeldzaam
    • niet dosisafhankelijk
    • onvoorspelbaar
    • potentieel gevaarlijk
    • vormen
      • overgevoeligheidsreacties
        • immunologisch gemedieerd
        • bij hernieuwd contact
        • bv. penicilline-allergie of kruisallergie met cefalosporines
      • idiosyncrasie
        • mechanisme niet begrepen
        • kan bij eerste contact
        • bv. anafylaxis bij inductie algemene narcose
  • type C = chronic
    • bv. verslaving en afhankelijkheid (opioiden, benzo's)
  • type D = delayed effects
    • bv. teratogene effecten
    • bv. carcinogene effecten
  • type E = end
    • klachten door plots onderbreken behandeling
    • onttrekkingsverschijnselen
    • voorbeelden
      • anti-depressiva
      • $\beta$-blokkers
      • opiaten
  • type F = failure door slechte therapietrouw

1.5.3.3 Oorzaken van variabiliteit in geneesmiddelenrespons

• zelfde dosis bij twee patienten -> verschillend farmacologisch effect
  • interindividuele variatie
  • intraindividuele variatie
• belang
  • optimale geneesmiddelkeuze
  • vermijden over- en onderdosering
  • voorkomen
    • ineffectieve therapie
    • bijwerkingen
    • toxiciteit
• oorzaken
  • farmacokinetisch
  • farmacodynamisch

1.5.3.3.1 Toediening

• therapietrouw = patient-compliance
  • bewust of onbewust te weinig of te veel innemen
  • zeer frequent
  • begint bij goede uitleg door arts = doctor-compliance en apotheker
    • reden behandeling
    • verwachtingen
    • bijwerkingen
    • gebruiksinstructies
• chronofarmacologie
  • moment van inname kan belangrijk zijn
  • rekening houden met circadiane ritmes
  • voorbeelden
    • astmapreventie
      • doel: hoge concentraties 's nachts en tegen ochtend
      • via slow-release preparaten, hogere avonddosering of langwerkende preparaten
    • avonddosering van statines en calcium-supplementen
    • ochtenddosering van corticosteroiden
• toedieningsweg en toedieningsvorm
  • bepalen
    • snelheid werking
    • werkingsduur
    • biologische beschikbaarheid
    • effectiviteit behandeling
  • voorbeelden
    • vloeibaar vs vast
    • bruistablet vs vaste toedieningsvorm

1.5.3.3.2 Demografische factoren

• leeftijd
  • farmacokinetiek leeftijdsafhankelijk
  • vooral distributie en eliminatie
• gewicht
  • distributie van lipofiele farmaca
  • pas klinisch relevant bij extreem overgewicht
• geslacht
  • vrouwen gemiddeld
    • hogere metabole capaciteit CYP450
    • kleinere lichaamsoppervlakte
    • groter aandeel lichaamsvet
  • meestal onvoldoende voor dosisaanpassing in praktijk
• genetische factoren
  • farmacogenetica
  • erfelijke verschillen in therapeutische respons
    • PK: metabolisme xenobiotica
    • PD: bv. receptoren

1.5.3.3.3 Ziekte

• co-morbiditeit
  • vooral leverlijden
  • vooral nierlijden
  • gevolgen voor
    • farmacokinetiek
    • farmacodynamiek

1.5.3.3.4 Interacties

• interactie
  • combinatie van twee of meer geneesmiddelen
  • leidt tot gewijzigd effect van een van beide
    • versterking
    • verzwakking
• vooral belangrijk bij klein therapeutisch venster
  • sneller ineffectiviteit of toxiciteit
• voedselinteracties
  • vaak vermijdbaar door goede voorlichting
• types
  • fysicochemische interacties
    • niveau farmaceutische fase
    • bv. precipitatie/chelatie
      • tetracyclines en chinolonen met calcium of ijzer
  • farmacokinetische interacties
    • gewijzigde absorptie, distributie en/of eliminatie
    • bv. pompelmoessap als CYP3A4-inhibitor
  • enzyminductie
    • chronische blootstelling aan inductor
    • snellere eliminatie van metabool geklaarde farmaca
    • inductoren
      • barbituraten
      • rifampicine
      • anti-epileptica
      • Sint-Janskruid
      • alcohol
      • roken
    • getroffen farmaca
      • anticoagulantia
      • orale contraceptiva
      • theofylline
  • enzyminhibitie
    • vooral CYP3A4
    • langzamer metabolisme
    • hogere plasmaspiegels
    • voorbeelden
      • macroliden
      • azolen
  • farmacodynamische interactie
    • interactie op niveau werking
    • voorbeelden
      • versterking sedatief effect van psychofarmaca door alcohol
      • hyperkaliemie door combinatie kaliumsparend diureticum met ACE-inhibitor

1.5.3.3.5 Bijzondere oorzaken van variabiliteit in geneesmiddelenrespons

• (herhaling)
• idiosyncrasie
• allergie
• tolerantie/gewenning
• tachyfylaxie
• onttrekkingsverschijnselen

Lesschema

✅ 1.6 JdH Toedieningsvormen

• factoren
  • patient
    • bv. coma: niet slikken
  • geneesmiddel
    • sommige kunnen niet oraal
  • ziekte
    • lokaal
      • voorkeur
    • systemisch ($S^m$)
• kinetiek ($C_p$ vs $t$)
  • 

1.6.1 Enterale inname

• via GI
• meest frequent

1.6.1.1 Oraal

• per os (PO)
• indeling
  • liquid (liq. / VL)
  • vast
    • normale tablet (NL)
    • slow release (SR) = long acting (LA)
      • doel: stabiele plasmaspiegels bij middel met korte halfwaardetijd
      • niet pletten
        • anders: dose dumping
    • smelttablet
      • equivalent met liquid
    • sublinguaal (SL)
      • geen afbraak in maag-darm
      • opname via v. cava superior
      • niet eerst via lever
        • geen first-pass effect
      • doel: snel effect
      • voorbeelden
        • nitraten
          • bij acute angor pectoralis
          • vasodilatatie
            • risico: hypotensie
        • opioiden
          • in terminale zorg
          • groot first pass effect

1.6.1.2 Rectaal

• vast: zetpil = suppo
  • systemisch effect
  • "vette matrix"
  • inbrengen met stompe kant eerst
  • voordeel
    • via v. cava inferior en v. portae
      • dus gedeeltelijke bypass van first-pass effect
    • bij bewusteloze / niet-meewerkende patienten (o.a. baby's)
  • nadeel
    • risico op defaecatie reflex
• vloeibaar (VL)
  • = chlysma
  • lokaal effect

1.6.2 Parenteraal

1.6.2.1 Injectie

• vormen
  • ID
  • SC
  • IV
    • snelst
  • IM
    • afhankelijk van lokale perfusie
• voorbeeld: adrenaline
  • bij anafylactische shock
    • BP = CO x R
      • totale perifere weerstand R daalt
      • dus BP daalt
    • behandeling
      • adrenaline
        • toediening: IM
          • want spieren zijn hier heel goed doorbloed ("hyperdynamische circulatie")
          • niet IV: te hoge pieken, risico op aritmieen
  • bij CPR
    • geen circulatie
    • IM toediening: zinloos
    • dus hier wel IV
      • belang borstcompressies voor minimale circulatie

1.6.2.2 Dermaal

• = transdermaal therapeutisch systeem (TTS)
• trage vrijzetting
• bij chronische therapie
• stabiele plasmaspiegels
• nadelen
  • lange nawerking
  • huid irritatie
• bypass lever en dus ook first-pass effect

1.6.2.3 Nasaal

• spray
• systemisch
• kleine absorptie oppervlakte
• kan lokaal toxisch zijn
  • o.a. cocaine
• soms stiekem gewoon oraal?

1.6.2.4 Pulmonaal

• inhalatie

Lesschema

✅ 1.7 JdH Risicopopulaties

1.7.1 Farmacotherapie bij extreme leeftijden

1.7.1.1 Jonge leeftijd

• verandering ADME
  • cave
    • tetracyclines
    • chinolonen
    • aspirine
      • syndroom van Reye

1.7.1.2 Hoge leeftijd

• polyfarmacie
  • "prescribing cascade"
• therapietrouw
• lager doseren
• cave
  • sedatie
  • CZS
  • anti-hypertensiva

1.7.2 Farmacotherapie tijdens conceptie, zwangerschap en borstvoeding

• pre-conceptie: fertiliteit
  • reversibel: sulfasalazine (cf. DMARDs)
  • irreversibel: cytostatica
• zwangerschap
  • normaal
    • 10-15% miskraam
    • 2-4% aangeboren afwijkingen
  • fasen
    • blastogenese (1-2w)
      • alles of niets
    • embryogenese (2-12w)
      • teratogeen
        • VKA
        • anti-epileptica
        • misoprostol
    • foetogenese (12-38w)
      • foetotoxisch
        • NSAIDs
        • ACE-I
        • ARBs = sartanen
        • AB
          • tetracyclines
          • chinolonen
    • partus
      • tocolytica (remmen weeen)
• algemene principes
  • kies oude, gekende medicatie
  • lage dosis
  • korte behandeling
• lactatie
  • innemen vlak na borstvoeding
  • vermijden: sedatie (benzo's, opioiden)
  • lactatieremmers
    • oestrogenen
    • diuretica
    • D2 agonisten (cf. Parkinson)
• pregnancy prevention program (PPP)
  • isotretinoïne tegen ernstige acne
    • sterk teratogeen
    • niet gebruiken bij vruchtbare vrouwen, tenzij PPP
      • combineren met doeltreffende anticonceptiva
      • verplichte zwangerschapstesten
• effecten zwangerschap
  • plasma proteinen
  • lever enzymes
  • gestegen nierfunctie
  • lichaamssamenstelling (vet vs water)
  • 
  • $C_{ss} = f(D) = F \cdot \dfrac{D}{\tau} \cdot \dfrac{1}{Cl}$
• classificatie systeem: A-D, X

category	description
A	Adequate, well-controlled studies in pregnant women have not shown an increased risk of fetal abnormalities.
B	Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus, but there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women; or animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus.
C	Animal studies have shown an adverse effect and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women; or no animal studies have been conducted and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.
D	Adequate well-controlled or observational studies in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus. However, the benefits of therapy may outweigh the potential risk.
X	Adequate well-controlled or observational studies in animals or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities. The product is contraindicated in women who are or may become pregnant.

1.7.2.1 Zwangerschap: blastogenese, embryogenese en foetogenese

1.7.2.2 Borstvoeding

1.7.3 Farmacotherapie en co-morbiditeit; nier- en leverlijden als voorbeelden

1.7.3.1 Nierinsufficiëntie (chronic kidney disease, CKD)

• nefrotoxiciteit
  • minder klaring
  • minder eiwitbinding

1.7.3.2 Leverinsufficiëntie

• hepatotoxiciteit
  • minder klaring
  • minder eiwitbinding
• start low, go slow

✅ 1.8 -- Acute intoxicaties

• niet apart in les behandeld
  • "brokken links en rechts"
• dosis bepaalt toxiciteit, niet de stof
• epidemiologie
  • 15% vrijwillig vs 85% ongeluk
  • leeftijd
    • 45% volwassenen
      • 50% suicidepoging
    • 35% 1-4j
• typische producten
  • schoonmaakmiddelen
  • analgetica
  • cosmetica
  • middelen (planten en producten) tegen hoest en verkoudheden
• grootstet risico bij geneesmiddelen en illegale drugs

1.8.1 Algemene principes

• oorzaak toxiciteit
  • overdreven therapeutisch effect (type A bijwerking)
  • secundair farmacologisch effect
  • orgaantoxiciteit (bv. levernecrose na paracetamol intoxicatie)
  • enzyme inhibitie (o.a. anti-cholinerge insecticide)
• behandeling
  • zelden antidotum beschikbaar
  • (1) supportief
    • "treat the patient, not the poison"
  • (2) concentratie zo laag mogelijk houden
    • verwijderen nog niet geabsorbeerde stof
    • versnellen eliminatie
    • ongewenste effecte bestrijden
      • antidotum?
      • TDM?

1.8.2 Ondersteunende therapie

• vaak depressie CZS
• ABCDE
  • luchtwegen
  • hart
  • metabole afwijkingen (acidose/alkalose) corrigeren
  • elektrolieten stoornissen corrigeren

1.8.3 Verwijderen van nog niet geabsorbeerde stof

• = decontaminatie
• huid/ogen: overvloedig spoelen
  • bv. organofosfaten (insecticide): absorptie door huid
• GI: zie onder

1.8.3.1 Het opwekken van braken

• nuttig tot 12u na inname bij vertraagde maaglediging
• hoe uitlokken
  • irritatie hypofarynx
    • werkt in praktijk vaak niet
  • apomorfine: emeticum
    • afgeraden wegens ademhalingsdepressie
• voorkeur bij kinderen over maagspoeling
  • tube is te klein om tabletten op te zuigen
• contra-indicaties
  • product niet meer in maag
  • (verwacht) verminderd bewustzijn
  • caustische/etsende stoffen (sterke zuren en basen)
  • koolwaterstoffen (detergenten en solventen)
  • centrale stimulatia wegens risico op convulsies

1.8.3.2 Maagspoeling

• in linker zijlig
• tijdspanne: idem braken
• contra-indicaties: idem braken
• soms eerst intuberen: preventie aspiratie

1.8.3.3 Adsorptie aan actieve kool

• snel en in grote hoeveelheden toedienen
• enterohepatische cyclus onderbreken
• GI-dialyse: diffusie uit lichaam naar darmen
• niet werkzaam voor
  • metalen
  • cyaniden
  • methanol
  • ethanol
• kan braken uitlokken
• contra-indicaties
  • verminderd bewustzijn
  • etsende stoffen

1.8.3.4 Versnelde gastro-intestinale transit

• laxativa
• zelden nuttig
  • uitzondering?: preparaten met vertraagde afgifte

1.8.4 Versnellen van de eliminatie

1.8.4.1 Dialyse methoden

• weinig gebruikt
• indicaties
  • kleine, goed wateroplosbare moleculen
  • en klein distributievolume
  • en beperkte plasma proteine binding
• bv. salicylaten, ethyleenglycol, methanol
• kan ook helpen bij zuur-base of elektroliet stoornissen
• contra-indicaties
  • antidotum beschikbaar
  • zeer snel werkende stoffen
  • irreversibel
  • hit and run (bv. organofosfaten)

1.8.4.2 Geforceerde diurese

• furosemide (lisdiureticum)
• meer urine, dus lagere concentratie toxische stof
• minder reabsorptie
  • specifiek door verlaging terugdiffusie
• optimalisatie urine pH
  • $\pm 1 \to \times 10$ renale klaring
  • geforceerde alkalische diurese
    • met NaHCO3
    • bij zwakke zuren (o.a. salicylaten, barbituraten)
      • salicylzuur: niet-lineair bij intoxicatie
  • geforceerde zure diurese
    • met ascorbinezuur (vitamine C)
    • bij zwakke basen (amfetamines)
    • minder bewezen nut

1.8.5 Identificatie van het oorzakelijk toxine

• vaststelling op plaats van ongeluk heel waardevol
• meer dan bloedspiegelbepalingen
  • enkel nuttig bij
    • beschikbaar antidotum
    • mogelijkheid tot actieve verwijdering (dialyse, ...)

1.8.6 Specifieke antidota

• minder belangrijk dan supportieve therapie
• korte halfwaardetijd
  • herhaald toedienen (of via IV)

1.8.6.1 Geneesmiddel-receptor interacties

• toxine: antagonist / agonist
• antidotum: agonist / antagonist
• voorbeelden
  • naloxon (antagonist) tegen morfine
  • flumazenil (ZAM) tegen benzo's
  • isoprenaline (beta 1 en 2 agonist)

1.8.6.2 Enzyme inhibitie

• organofosfaten: irreversibele binding cholinesterase
  • gevolg: cholinerg toxisch syndroom
  • antidotum: atropine (competitieve antagonist van ACh)

1.8.6.3 Toxische metabolieten

• biotransformatie beletten
• of metabolieten inactiveren
• voorbeelden
  • methanol -> formaldehyde -> mierenzuur
  • ethyleenglycol -> oxalaat
  • behandeling: ethanol -> acetyldehyde -> azijnzuur
    • heeft zelfde twee dehydrogenase enzymes nodig voor metabolisatie (competitie)
  • paracetamol -> NAPQI -> ?
    • uitputting enzym nodig voor tweede stap (glutathion)
    • binnen 10u N-acetylcysteine toedienen (glutathion precursor)

1.8.6.4 Chelaatvorming

• bij metalen
• chelatoren toedienen
  • preventie opname in weefsels

1.8.6.5 Immunotherapie

• anti-geneesmiddel antistoffen
  • o.a. bij hartglycosiden (digitalis)

1.8.7 De comateuze patiënt

• behandeling bij vermoeden intoxicatie
  • O2 ad libitum
  • hypertone glucose (50%)
    • preventief combineren met thiamine (vitamine B1) of glucagon
  • naloxon tegen dervingsverschijnselen
  • flumazenil (bij vermoeden benzo's)
• alternatieven voor IV toediening
  • endotracheaal (via beademingsbuis)
    • adrenaline
    • atropine
    • naloxon
    • lidocaine
  • rectaal
    • diazepam

✅ 1.A -- Naamgeving geneesmiddelen

• chemische naam
• generische naam = stofnaam
• handelsnaam = specialiteit

1.B ?? Het informeren van de patiënt

1.C

✅ 1.D MC Het medisch voorschrift voor ambulante patiënten

• in volle evolutie
• onderscheid tussen
  • vereisten voor aflevering
  • vereisten voor vergoeding door RIZIV
• kostprijs
• vorm
  • papier
    • nog nodig in buitenland
    • vaak onduidelijk voor apotheker
  • digitaal / elektronisch voorschrift (EVS)
    • verplicht sinds 2020-01-01
      • uitzonderingen: geen leerstof
        • huisbezoek
        • overmacht
    • "dematerialisatie"
      • volledig digitaal proces
        • op identiteitskaart (via INSZ)
      • geen papieren bewijs meer nodig
• voorschriftplichtig
  • vrij afleverbaar = over the counter (OTC)
    • veilig gebruik zonder medisch advies mogelijk
    • niet terugbetaald
    • reclame toegelaten
  • op voorschrift
    • farmaceutische specialiteiten
      • https://www.bcfi.be/nl/
    • magistrale preparaten
  • beide
    • bv. paracetamol
      • voorschrift vanaf bepaalde dosis
      • terugbetaling (categorie D) bij chronische pijn
    • bv. aspirine (ASA)
      • terugbetaling (categorie B) indien
        • voorschrift
        • prijs laag genoeg
        • gebruikt als anti-aggregantia
• wie
  • artsen
  • dierenartsen
  • tandartsen
  • vroedvrouwen
  • niet: verpleegkundigen
• vereisten
  • RIZIV nummer voorschrijver
  • patient
    • naam
    • voornaam
    • INSZ
  • datum
  • gebruikswijze vermelden
  • bij papieren voorschrift
    • (kind | zuigeling aanduiden indien van toepassing)
    • per geneesmiddel
      • naam
      • posologie = dosis
      • toedieningsvorm
      • therapieduur
    • blanco ruimte schrappen
    • ondertekend
• medicolegaal: arts blijft steeds verantwoordelijk
  • nooit stempel of login doorgeven aan verpleegkundige, secretariaat, ...
• onder welke naam?
  • best voorschrijven op stofnaam (VOS)
    • zeker in buitenland
    • apotheker kiest beste alternatief
      • i.f.v. prijs, therapietrouw, ...
      • groep "goedkoopste geneesmiddelen"
    • apotheker heeft meer alternatieven bij tekorten
  • in Belgie heel vaak op specialiteitsnaam / commerciele naam
    • substitutie niet toegelaten in Belgie
      • uitzonderingen
        • antimycotica en AB voor kortdurend gebruik
          • apotheker MOET substitueren naar middel uit goedkoopste geneesmiddelen
          • tenzij arts specifiek bezwaar maakt
        • onbeschikbaarheid specialisme (volgens FAGG, niet enkel in lokale apotheek)
        • na (telefonische) goedkeuring voorschrijver?
• slaap- en verdovende middelen
  • valt onder bijzondere wet
    • moet steeds vermeld worden op ieder bericht (o.a. BCFI) of bij reclame
    • code op verpakking
  • stoffen
    • opium, coca, cannabis, morfine, cocaïne, heroïne
  • synthetische surrogaten
    • pethidine
    • methadon
    • buprenorphine
    • fentanyl
    • hydromorfon
    • oxycodon
    • tanpentadol
    • niet: tramadol
  • gelijkgestelde psychotropen (wegens misbruik)
    • amfetaminen
      • methylfenidaat (Rilatine)
    • flunitrazepam (Rohypnol)
    • niet: andere benzo's
  • voorschrift: strengere eisen
    • naam en adres ondertekenaar
    • op papier: eenheden voluit in letters i.p.v. cijfers
    • bij misbruik door arts: correctionele rechtbank
• magistrale preparaten
  • https://www.fagg-afmps.be/nl/MENSELIJK_gebruik/geneesmiddelen/geneesmiddelen/distributie_aflevering/Therapeutisch_Magistraal_Formularium
  • https://www.tmf-ftm.be
  • whitelist van stoffen
  • voordeel: aanpasbaarheid
  • nadeel
    • minder kwaliteitscontrole
    • meer kans op fouten
      • geen terugbetaling voor middelen met nauw therapeutisch venster
        • bv. lithium, digoxine (digitalis bij hartfalen), valproaat
• afkortingen

afkorting	voluit	betekenis
R/	recipe	neem; begin van het voorschrift
dt	da tales	geef zulke
D	da	geef
un	usus notus, usui noto, us. not.	gebruik bekend
Fla	fiat lege artis	maak volgens de regels van de kunst
Fsa	fiat secundum artem	maak volgens de kunst
S/	signatura	gebruiksaanwijzing die de apotheker op de verpakking zet voor de patiënt
qd	quaque die	eenmaal per dag
bid	bis in die	tweemaal per dag
tid	ter in die	driemaal per dag
qid	quater in die	viermaal per dag
Sin. Con. Int.	sine conditione interna	zonder bijsluiter; verouderd
Sin. Con. Ext.	sine conditione externa	zonder naam of specifieke verpakking; verouderd
	pro infantibus	voor kinderen; apotheker checkt dosis

• off label
  • factoren: indicatie, dosis, toediening, leeftijd, ...
  • niet zoals op bijsluiter
    • != geen wetenschappelijke evidentie
  • toegelaten, maar arts is verantwoordelijk
• compassionate use (CU)
  • middel nog niet toegelaten
    • geen marktauthorisatie (MA) voor geen enkele indicatie
  • kosteloos
  • voor selecte groep patienten
  • voordeel patient: vroeger toegang
  • voordeel producent: markt al beginnen opbouwen
    • patienten switchen later spontaan naar officiele variant
• medical need (MN)
  • cf. CU, maar al vergunning voor een andere indicatie
  • kosteloos
• verplicht goedkoop voorschrijven
  • KPIs per geneeskundige specialiteit
  • gemakkelijkste: op stofnaam voorschrijven
• hoofdstuk vergoedbaarheid
  • doel
    • kost controle
    • goede target populatie
    • safety: geen contra-indicaties
  • hoofdstuk I: alle geregisteerde indicaties zijn vergoedbaar
    • geen attest nodig
  • hoofdstuk II: a posteriori
    • geen attest nodig
    • achteraf controle mogelijk
      • dus goed documenteren in medisch dossier
    • duidelijke internationele guidelines beschikbaar
  • hoofdstuk III: perfusievloeistoffen
  • hoofdstuk IV: attestplichtig
    • a priori controle attest nodig
    • "derdebetalersregeling" moet door arts expliciet vermeld worden
  • hoofdstuk IVbis: importeren uit buitenland
  • (hoofdstuk V)
  • hoofdstuk VIII: gepersonaliseerde geneesmiddelen (o.b.v. predictieve biomerker)
  • anti-conceptie
    • vrouwen <= 24j: extra tegemoetkoming
    • all vrouwen: morning-after pil

Bedenkingen

Je hebt een heel bekwame arts-stagiair, en er is nog veel voorschrijfwerk. Je logt in en laat de stagiair verder de voorschriften onder jouw login inbrengen

• mag nooit

Uw patiënt komt op raadpleging voor verlenging van zijn voorschriften ramipril en amlodipine. Hij vraagt terloops of je ook nog een voorschrift lorazepam (60 x 2,5 mg) kan voorschrijven voor zijn moeder die dat dringend nodig heeft.

• opletten met voorschrijven voor patienten die je niet kent
• opletten met benzo's
  • valt niet onder bijzondere wetgeving, maar toch...
• benzo's: zo klein mogelijke verpakking
• dringend: zo klein mogelijke verpakking
• dus hier: slecht idee

Wat gedaan bij tijdelijke onbeschikbaarheid van Clamoxyl (amoxycilline). De apotheker stelt een idem gedoseerde generiek voor.

• OK, apotheker heeft substitutierecht bij kortdurende AB

Patiënt komt in de open officina met een voorschrift voor Inderal® (propranolol). Apotheker beschikt in de apotheek over een idem gedoseerde generiek, doch niet over Inderal®. Welke mogelijkheden heeft ze hier?

• hier geen substitutierecht
  • gebeurt in praktijk wellicht wel vaak
  • apotheek moet in principe arts bellen ter bevestiging

✅ 1.E MC Regelgevende aspecten, inclusief farmacovigilantie

Regelgeving

• definitie
  • geen examenvragen
  • ook o.a. contraststoffen
• indeling
  • geneesmiddelen
    • chemicals
    • biologicals (MABs, ...)
  • voedingssupplementen
  • medische hulpmiddelen = devices
    • complex
      • maar gemakkelijker dan regulier geneesmiddel
    • CE label
    • heel breed spectrum
      • bv. sommige oogdruppels
  • cosmetica
  • advanced therapy medicinal products (ATMP)
    • gentherapie
    • celtherapie
    • tissue engineering
• instanties
  • EU: European Medicines Agency (EMA)
    • committees
      • Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
      • ...
  • US: Food and Drug Administration (FDA)
  • BE: FAGG
  • Vlaamse overheid
    • opgroeien
    • preventie: vaccins, ...
    • eerste-lijn
      • maar niet thuisverpleging
  • Federale overheid
    • FOD sociale zaken - RIZIV
    • FOD volksgezondheid
    • FOD begroten
    • FOD financien
  • ...
• trial verplicht in publieke database opnemen
• development fasen
  • quality
  • preclinical testing
    • niet op levende mensen
    • in vitro / ex vivo
    • animal testing
    • facetten
      • farmacokinetiek (PK)
      • farmacodynamiek (PD)
      • toxicologie
    • beperkingen
      • beperkt zicht op
        • lange-termijn effecten
        • zeldzame effecten
      • ethische implicaties rond dierproeven
      • extrapolatie / bridging
  • clinical testing
    • op mensen
    • ethische goedkeuring
    • Nurnberg code
      • informed consent
      • nuttig en noodzakelijk
      • constent is steeds intrekbaar
      • ...
    • phase I
      • geen therapeutische objectieven
      • gezonde vrijwilligers of uitbehandelde patienten
    • phase II: kleine groep patienten
      • proof of concept (POC)
    • phase III: grote trials
      • double blind, randomized controlled trials (RCTs)
      • design
        • X vs placebo
        • X vs A ("superior" or "non-inferior")
        • X+A vs (placabo+)A ("add-on")
  • centrale procedure EMA
    • market authorization (MA = MAA)
      • = vergunning voor in handel brengen (VHB)
      • 1 centrale goedkeuring voor heel EU
      • o.b.v. positieve benefit-risk analyse
      • kan later uitbreiden of beperken
      • kan conditioneel gegeven worden
      • exceptional circumstances (bv. acuut gevaar voor volksgezondheid)
      • vereisten
        • quality
          • betrouwbare data die antwoord geven op wetenschappelijk valide vraag
          • duidelijk protocol
        • safety
        • efficacy
    • EMA/CHMP: European Public assessment report (EPAR)
    • final version of Summary of Product Characteristics (SmPC)
    • eventueel extra voorwaarden opleggen aan ontwikkelaars
  • post authorization / post MA
    • phase IV
      • farmacovigilantie
        • definitie
          • monitoring safety
          • take action to
            • reduce risk
            • increase benefits
        • bijwerkingen / adverse events (AE)
          • moeilijk op te sporen in trials
            • too few
            • too simple and too median-aged
            • too narrow
            • too brief
          • melden bij FAGG
          • wat melden?
            • nieuwere geneesmiddelen: alle vermoedelijke bijwerkingen
            • oudere geneesmiddelen
              • ernstige, onverwachte, verdachte bijwerkingen
              • bij kwetsbare groepen
              • bij vaccins
              • bij overschakeling geneesmiddel
              • na professionele blootstelling, verkeerd gebruik, "off-label use", misbruik, medicatiefout
            • oorzakelijk verband moet niet bekend zijn
          • wie mag melden?
            • art
            • apotheker
            • tandarts
            • verpleegkundige
            • vroedvrouw
            • patient
        • dechallenge - rechallenge
          • dechallenge: stoppen geneesmiddel na vermoedelijke bijwerkingen
            • verbetering bijwerkingen?
          • rechallenge: herstarten geneesmiddel
            • heropflakkering bijwerkingen?
• nieuwe geneesmiddelen per specialisatie (ter info)

  • 1: oncologie

  • hematologie
  • endocrinologie
  • amper: cardiologie, psychiatrie
• conditional marketing authorisation (CMA)
  • eens missing data beschikbaar: proberen omzetten naar MA
• weesgeneesmiddelen
  • voor weesziekten = zeldzame ziekten (< 5/10 000 EU inwoners)
  • "serious, life threatening of chronically invalidating"
  • of: zouden zonder incentives niet ontwikkeld worden
  • apart committee in EMA
  • voordelen voor producent
    • goedkoper
    • langer patent
  • grootste discipline: oncologie
  • steeds groter aandeel uit budget RIZIV (20%)
• advanced therapies (ATMP)
  • drie soorten
    • gentherapie
    • somatic cell therapie
      • bv. CART
    • tissue engineering
  • combined ATMPs: met medical devices
  • EMA committee: CAT
• biomarkers
  • moet gevalideerd zijn
  • predictief: voorspelt ziekte(verloop)
• terugbetaling
  • CTG procedure
    • committee terugbetaling geneesmiddelen
  • niveau
    • algemeen: nationaal niveau
      • en EU richtlijnen
    • preventief: (meestal) gemeenschappen
  • re-evaluatie van EMA analyse door RIZIV
    • hier ook kost in kaart gebracht
• conflict of interest (COI)
• declaration of interest (DOI)
• categorieen
  • A: levensnoodzakelijk, geen remgeld
    • tuberculostatica
    • anti-HIV
    • oncolytica
    • diabetes
      • insuline
  • B: therapeutisch belangrijk
    • anti-hypertensiva
  • C: symptomatische behandeling
  • Cs: griepvaccins, allergie, ...
  • Cx: contraceptie
    • deels wel, deels niet terugbetaald
      • verandert vaak
      • check regelmatig website RIZIV
    • morning after pill
      • geen voorschrift nodig, want moet snel gaan
      • anoniem: volle prijs
      • op naam: terugbetaald
  • D: rest, geen terugbetaling
    • kalmeer- en slaapmiddelen
• maximum factuur (MAF)
• generische geneesmiddelen
  • zelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling als referentie
  • biologische equivalentie aantonen
  • geen klinische proeven nodig
    • indien sinds 8+ jaar vergund
  • vanaf 10j na oorsponkelijke vergunning
• bioogicals
  • nooit identiek
  • "biosimilars" i.p.v. generisch
  • klinische studie (deels) opnieuw nodig: efficacy en safety
    • binnenkort wellicht niet meer nodig
• publiciteit en reclame voor brede publiek
  • alleen voor OTC geneesmiddelen
  • cf. USA: geen regels
  • op voorschrift
    • wel "informatieverstrekking"
    • enkel stofnaam, niet merk
    • wel naar zorgverleners toe
  • nooit voor off-label gebruik
• promotie
  • giften, reizen, congressen, tickets, ...
    • vooral bij onco, cardio, ...
  • stalen
  • kortingen apothekers
  • nu wettelijk beperkt
  • https://www.mdeon.be

✅ Farmacovigilantie

• leerstof: heel beperkt (enkel slides met ⭐️)
• benefit-risk analyse
• belang van rapportering
  • onder-rapportering incalculeren
• re-assessment bij twijfel
  • risico vaak hoger dan initieel geschat
  • benefit vaak lager dan initieel geschat
• proces met lange doorlooptijd
  • begint recent te beteren

Casus 1: domperidon (Motilium)

• nooit toegelaten in VS door FDA
• was OTC beschikbaar in Belgie
  • nu enkel op voorschrift
• risico's
  • centrale effecten
    • extrapiramidale symptomen (EPS)
  • sudden death
  • ritmestoornissen
• off label: hyperprolactinemie
  • melkproductie stimuleren bij jonge moeders
    • wordt doorgegeven aan baby

Casus 2: cisapride

• gastro-prokineticum
  • vooral bij neonaten met reflux
• benefits
  • studie per indicatie
    • beperkte effecten
    • vaak veiligere alternatieven beschikbaar
      • bv. PPIs
• risico's
  • hart
    • QT verlenging
    • ventriculaire aritmieen
      • Torsade de Pointes (TdP)
    • sudden death

1.F ?? Farmacologische aspecten van antibioticagebruik

✅ 1.X MC Homeopathie en kruiden

Homeopathie

• homeopathie vs allopathie (reguliere geneeskunde)

Elk geneesmiddel dat volgens een in de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, in de in de lidstaten officieel in gebruik zijnde farmacopees beschreven homeopathisch fabricageprocedé, uit substanties, genaamd homeopathische grondstoffen, wordt verkregen.

• verplichte melding: "Homeopathisch geneesmiddel geregistreerd volgens de speciale vereenvoudigde procedure"
• twee principes
  • gelijksoortigheidsprincipe
    • stof die symptomen veroorzaakt, kan deze ook genezen
  • individualisatie
    • i.f.v. individu, niet ziekte of indicatie
• bereiding
  • oerinctuur
  • verdund
  • "gepotentieerd"
• wetgeving
  • productie door erkende bedrijven of apotheker
  • enkel verkoop in apotheken
  • alle homeopatische middelen melden bij FAGG
    • registratieaanvraag: vereenvoudigde procedure
      • oraal of uitwendig gebruik
      • zo sterk verdund dat het zeker onschadelijk is
    • vergunning: volledige procedure
      • strenge normen (behalve efficacy)

Kruiden

• kunnen marktauthorisatie (MA) krijgen
  • niet o.b.v. benefit/risk
  • wel o.b.v.
    • traditional use registration
      • geen trials nodig
      • literatuurstudie voor veiligheid en effectiviteit
      • al 30j gebruikt, waarvan 15j in EU
      • geen arts nodig
      • geen injectie
    • well-established use marketing authorization
      • literatuurstudie
      • al 10j