Farmacologie deel 1: inleiding en farmacokinetiek

✅ 1.1 JdH Absorptie

• focus: oraal = per os (PO)
  • principes zijn gelijkaardig bij extra-vasculaire (non-IV) toediening
• farmaceutische fase
  • twee aspecten
    • desintegratie van toedieningsvorm
    • dissolutie in waterig milieu
  • locatie
    • meestal in maag ("doorgeefluik")
    • bruistablet: buiten lichaam
  • factoren
    • inname met voldoende water
    • hydrofieler
• GI transport
  • longitudinaal: van proximaal (mond) naar distaal
  • axiaal
    • diffusie
• absorptie = opname
  • vooral in proximale dundarm
    • duodenum
    • jejunum

1.1.1 Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische membranen

• paracellulair transport
  • tussen enterocyten via porien
  • enkel indien klein en goed wateroplosbaar
  • beperkte bijdrage
• transcellulair transport
  • (a) passieve diffusie
    • belangrijkste methode
    • $J$ flux
    • $S$ hoeveelheid
    • $t$ tijd
    • $D$ diffusieconstante
      • groter ~ kleinere moleculen
    • $A$ oppervlakte
      • dundarm > maag
    • $d$ dikte celmembraan
    • $P$ partitiecoefficient
      • groter ~ lipofieler
      • lipofiel vanaf $P > 1$
    • $\Delta C$ concentratie gradient
    • diffusiewet van Fick
      • lineair verband tussen $J$ en $\Delta C$
      • $J = \frac{dS}{dt} = D \cdot \frac{A}{d} \cdot P \cdot \Delta C$
      • dus lipofieler is beter (cf. dissolutie)
    • andere factoren
      • affiniteit voor weefsel en/of plasmaproteinen
      • $pK_a$ en $pH$
        • zwak zuur $HA \rightleftharpoons H^+ + A^-$
          • bv. acetylsalicylzuur (aspirine)
          • Henderson Hasselbalch: $pK_a - pH = \log \frac{[HA]}{[A^-]}$
            • $pK_a = pH$: 50% geioniseerd
            • $pK_a < pH$: meer $A^-$ / geioniseerd / hydrofiel
            • $pK_a > pH$: meer $HA$ / niet-geioniseerd / lipofiel
          • ion trapping
            • lipofiel farmacon wordt over membraan getransporteerd
            • pH stijgt aan andere kant
            • meer geioniseerd / hydrofiel
            • farmacon kan niet meer terug
        • zwakke base $BH^+ \rightleftharpoons H^+ + B$
          • bv. azoles (anti-mycotica)
          • HH: $pK_a-pH=\log\frac{[BH^+]}{[B]}$
            • $pK_a = pH$: 50% geioniseerd
            • $pK_a < pH$: meer $B$ / niet-geïoniseerd / lipofiel
            • $pK_a > pH$: meer $BH^+$ / geïoniseerd / hydrofiel
        • $pH$-partitie theorie
          • farmacon hoopt zich op aan zijde waar het overwegend meer geioniseerd is
            • dus: in maag (lage pH)
              • zwak zuur: vlotte absorptie
              • zwakke base: moeizame absorptie
                • lukt enkel in heel zuur milieu
                  • probleem bij inname PPIs
                  • vooral probleem met dissolutie i.p.v. transport?
  • (b) carrier-gemedieerd actief transport
    • tegen concentratiegradient
    • energie nodig (ATP)
    • vooral voor hydrofiele stoffen
    • voorbeelden
      • L-dopa
      • penicillinen
      • cefalosporinen
      • ACE inhibitoren
      • methotrexaat
    • locaties
      • dundarm
      • galwegen
      • niertubuli
      • BBB
    • eigenschappen
      • substraatspecifieke drager
      • verzadigbaar
      • competitief

    • Michaelis-Menten kinetiek

      • $v(C) = \dfrac{dS}{dt} = \dfrac{C}{K_m + C} \cdot v_{\max}$
        • $C$ concentratie van substraat $S$
        • $K_m$ Michaelis-Menten constante [mol/l]
        • hyperbool in variabele $C$
        • $C \ll K_m \implies v(C) \approx \dfrac{v_{\max}}{K_m} [S]$
          • lineair verband
        • $C \gg K_m \implies v(C) \approx v_{\max}$
        • $v(K_m) = \frac{1}{2} v_{\max}$
      • zie ook Celbiologie I practicum 4
        • (c) pinocytose
          • apicale endocytose
          • basolaterale exocytose
          • verwaarloosbaar
        • (d) transcytose
          • carrier-mediated + endocytose
          • bv. vitamine B12 en ijzer
          • verwaarloosbaar
        • (e) gefaciliteerde diffusie
          • diffusie volgens concentratiegradient met dragereiwit
          • verwaarloosbaar

1.1.2 Mechanismen die de opname van stoffen over membranen beïnvloeden

• verminderen opname
• verlagen biologische beschikbaarheid

1.1.2.1 Effluxmechanismen & transportmoleculen

• transportmolecules
  • twee superfamilies
    • ATP-Binding Cassette (ABC)
      • P-glycoproteine (P-gp)
        • membraan-gebonden
        • ATP-afhankelijk
          • tegen concentratiegradient
        • multiple drug resistant (MDR) gen
          • resistentie aan cytostatica
        • o.a. in brush border dundarm
          • parenterale toediening nodig voor sommige medicatie
            • bv. chemotherapie > taxanen (paclitaxel, docetaxel)
          • alternatief: P-gp inhibitoren
    • solute carriers (SLC) = oplosbare carriers
      • Breast Cancer Resistant Protein (BRCP)
        • efflux pomp t.h.v. BBB
        • sommige CZS medicatie moet intrathecaal (spinaal) toegediend worden

1.1.2.2 Metabole enzymen

• vooral CYP3A4
• breken geneesmiddelen af voor ze v. portae bereiken

1.1.3 Opname vanuit het gastro-intestinaalstelsel: interfererende factoren

• parameters
  • snelheid
  • kwantiteit
• (a) pH maag
  • normaal 1-2
    • kan ook degradatie veroorzaken
      • oplossingen
        • maagsapresistente tabletten
        • aanbieden als pro-drug
  • bij PPI inname: 5-6
    • te hoog voor oplosbaarheid zwakke basen
      • alternatief: innemen met zure drank (bv. cola)
• (b) maaglediging en transittijd
  • normale transsittijd van inerte stof, nuchter: zie tabel
  • maag
    • normaal 30-60min
    • tot 3-4u bij vertraging
      • voeding
      • anti-diarreica
      • zwangerschap
      • gastroparese bij opioid gebruik
  • motiliteit darm
    • verhoogd ~ kortere transit ~ minder opname
      • gastroprokinetica
      • hyperthyroidie
      • diarree
    • verlaagd ~ langere transit ~ meer opname
      • anti-diarreica
      • opioiden

Regio	pH	Verblijfsduur (h)
Maag	1,5–2,0	0–3
Duodenum	4,9–6,4	3–4
Jejunum	4,4–6,4	3–4
Ileum	6,5–7,4	3–4
Colon	7,4	tot 18u

• (c) adsorptie en chelaatvorming
  • adsorptie geneesmiddelen door voeding
    • bv. statines
  • chelaatvorming
    • onoplosbare complexen
      • met Ca, Al, Fe, Mg
        • Ca: opletten met melk en sondevoeding
    • precipiteren
    • voorbeelden
      • tetracyclines
      • fluorochinolonen
      • bisfosfonaten
        • behandeling osteoporose (samen met Ca en vitamine D supplementen)
        • min 2u uit elkaar innemen
  • oplossing
    • nuchter innemen
    • of hogere dosis toedienen ter compensatie (o.a. bij levothyroxine)
• (d) metale enzymen (o.a. CYP3A4) en effluxmechanismen (o.a. P-gp)
  • stimulatie of inhibitie
  • door voeding of medicatie
  • farmacokinetische boosting
    • ritonavir
    • cobicistat
  • pompelmoessap: inhibitie CYP3A4
    • dus meer absorptie
  • rifampicine of Sint-Janskruid: meer CYP3A4
    • dus minder absoptie
  • diarree bij graft-vs-host
    • minder activiteit CYP3A4 en P-gp door beschadiging enterocyten
    • maar ook kortere transittijd
    • effect moeilijk te voorspellen
• (e) ziekten en bariatrische chirurgie
  • achloorhydrie
  • gastroparese
  • IBD
  • bariatrische chirurgie
    • oplosbaarheid in maag neemt af
      • minder volume
        • kortere passagetijd
      • andere pH
    • absorptie neemt af
      • minder oppervlakte in dundarm bij bypass
    • richtlijnen
      • zoveel mogelijk vloeibare medicatie
      • enkel kleine tabletten
      • geen preparaten met vertraagde afgifte

✅ 1.2 JdH Verdeling of distributie

1.2.1 Distributievolume

• distributie = verdeling van farmacon vanuit bloed naar weefsels
  • dynamisch evenwicht: instroom = uitstroom
• distributievolume $V_d = \dfrac{A_b}{C_p}$ [L]
  • maat voor distributie geneesmiddel
  • fictief (plasma)volume waarin farmacon verdeeld is
    • geen echt anatomisch volume
    • kan groter zijn dan totaal lichaamswater door sterke weefselbinding / vetopstapeling
  • $A_b$ [mg] = amount farmacon in body
  • $C_p$ [mg/L] = concentratie farmacon in plasma
  • evt. gecorrigeerd voor lichaamsgewicht: $V_d$ [L/kg]
  • interpretatie
    • laag $V_d$
      • veel farmacon blijft intravasculair
      • hoge $C_p$
      • typisch: hydrofiel / sterk plasma-eiwitgebonden
    • hoog $V_d$
      • veel farmacon zit in weefsels
      • lage $C_p$
      • typisch: lipofiel / sterke weefselbinding
• lichaamsvocht per compartiment
  • 60% water
    • 70kg -> 42L
  • 15% vet

1.2.2 Waarvan is het distributievolume afhankelijk?

1.2.2.1 Fysicochemische eigenschappen van het farmacon

• lipofiliteit
  • lipofiel
    • diffundeert makkelijker door membranen
    • groter $V_d$
    • meer distributie naar vet en CZS
  • hydrofiel
    • blijft vooral in plasma / extracellulaire ruimte
    • kleiner $V_d$
• ionisatie: ion trapping (zie deel 1.1)
• molecuulgrootte: groter ~ moeilijker transport, blijven vaker intravasculair

1.2.2.2 Eiwitbinding

• plasma-eiwitbinding
  • zwakke zuren ~ albumine
  • zwakke basen ~ $\alpha_1$-glycoproteinezuur (acute fase eiwit) en lipoproteinen
  • vrije fractie
    • $f_u = \dfrac{C_u}{C_p}$
      • $C_u$ [mg/L] = ongebonden plasmaconcentratie
      • $C_p$ [mg/L] = totale plasmaconcentratie
      • meestal constant en klein
    • farmacologisch actief
    • kan distribueren
    • kan geklaard worden
• evenwicht
  • gebonden farmacon <-> vrij farmacon
  • daling vrije fractie door distributie/eliminatie
    • nieuwe vrijzetting uit gebonden fractie
• klinisch belang
  • sterke eiwitbinding
    • kleiner $V_d$
    • langere werkingsduur mogelijk
  • hypoalbuminemie / hypoproteinemie
    • sneller bij $\alpha_1$-glycoproteinezuur dan bij albumine
    • groter probleem bij niet-lineaire kinetiek (zie verder)
      • lineair: verhoging is maar tijdelijk
    • oorzaken
      • levercirrose
      • proteinurie door nierfalen
      • cachexie
    • gevolgen
      • meer vrije fractie
      • meer kans op toxiciteit
  • verdringing door ander geneesmiddel (competitie)
    • enkel relevant bij
      • hoge eiwitbinding (95%+)
      • en klein $V_d$
      • en kleine therapeutische breedte
      • en niet-lineaire kinetiek

1.2.2.3 Weefseldoorbloeding, redistributie en ophoping (depotvorming)

• evenwichtssnelheid i.f.v. weefseldoorbloeding
  • eerst goed doorbloede organen: hersenen, nieren, lever
  • later rest (vet, bot)
    • = redistributie
• depotvorming
  • lipofiel farmacon kan stapelen in vetweefsel
  • vooral bij obesitas
  • gevolg: veel langerduriger effect

1.2.3 Enkele bijzondere weefsels met betrekking tot distributie

1.2.3.1 Bloed-hersenbarrière (BBB)

• selectief doorlaatbaar endotheel
  • kleine porieen
• effluxtransporters tegen xenobiotica (P-gp, BRCP, ...)
• enkel passage via
  • passieve diffusie
    • kleine, lipofiele stoffen
  • carrier-mediated transport
    • glucose
    • AZ
    • L-DOPA
• klinisch belang
  • CZS-effecten/bijwerkingen hangen af van BBB-passage
  • meningitis/inflammatie
    • BBB meer permeabel
    • meer penetratie van sommige antibiotica

1.2.3.2 Placenta

• gelijkaardig aan BBB
  • ook kleine, lipofiele stoffen
  • ook effluxtransporters
  • maar minder sterke barriere

1.2.3.3 Moedermelk

• vooral passieve diffusie
  • lipofiele stoffen
• melk (pH 7.0) zuurder dan plasma (pH 7.4)
  • ion trapping van zwakke basen

1.3 JdH Eliminatie

1.3.1 Biotransformatie

1.3.1.1 Fase-I-reacties

Oxidaties

Reducties

Hydrolyse

1.3.1.2 Fase-II-reacties

Glucuronidering

Sulfatering

Acetylering

Methylering

Aminozuur

Glutathion

1.3.1.3 De gevolgen van biotransformatie met betrekking tot biologische activiteit

1.3.1.4 Welke factoren beïnvloeden de biotransformatie?

Enzyminductie

Enzyminhibitie

CYP-iso-enzym	belangrijke substraten	inhibitoren (↑ substraatplasmaconcentratie)	inductoren (↓ substraatplasmaconcentratie)
CYP1A2	clozapine, (cafeïne), theofylline	(cafeïne), fluvoxamine	carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifampicine, sigarettenrook
CYP2C9	acenocoumarol, fenprocoumon, fenytoïne, warfarine	fluconazol, miconazol, voriconazol	carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifampicine, sint-janskruid
CYP2C19	fenobarbital, fenytoïne	fluconazol, fluvoxamine, ticlopidine, voriconazol	enzalutamide, rifampicine, sint-janskruid
CYP2D6	β-blokkers, (tricyclische) antidepressiva, antipsychotica, opiaten, flecaïnide, propafenon, tamoxifen	bupropion, cinacalcet, fluoxetine, mirabegron, paroxetine, propafenon, ritonavir, terbinafine
CYP3A4	zeer uitgebreide lijst van substraten	boceprevir, clarithromycine, cobicistat, erythromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, pompelmoes/pomelo, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycine, voriconazol	carbamazepine, dabrafenib, enzalutamide, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifampicine, sint-janskruid

Van de geneesmiddelen die in deze tabel zijn opgenomen en verder worden besproken, is het “CYP-gedrag” te kennen leerstof.

Leeftijd en ziekte

Genetische oorzaken

1.3.2 Renale klaring

1.3.2.1 Glomerulaire filtratie

1.3.2.2 Passieve terugdiffusie

1.3.2.3 Tubulaire secretie

1.3.2.4 Actieve reabsorptie

1.3.3 Andere excretiewegen

1.3.3.1 Biliaire excretie

1.3.3.2 Pulmonale excretie

1.3.3.3 Excretie via moedermelk

1.3.3.4 Excretie via speeksel, zweet of haren

1.4 JdH Farmacokinetiek

1.4.1 Herhaalde toediening

1.4.2 Continu intraveneus infuus

1.4.3 Het doseringsschema en het therapeutisch venster

1.4.4 Plasmaspiegelbepalingen

1.4.5 Niet-lineaire kinetiek

1.4.6 Stereoselectieve farmacokinetiek

1.5 JdH Farmacodynamiek

1.5.1 Farmacologische effecten op moleculair niveau

1.5.2 Farmacologische effecten op orgaan niveau: de concentratie-effect curve

1.5.2.1 De gevolgen van een farmacon-receptor interactie

1.5.2.2 Variatie in het antwoord op een geneesmiddel

1.5.3 Farmacologische effecten in een organisme of populatie: de dosis-effect curve

1.5.3.1 Therapeutische breedte en -index

1.5.3.2 Werking en bijwerkingen

1.5.3.3 Oorzaken van variabiliteit in geneesmiddelenrespons

1.5.3.3.1 Toediening

1.5.3.3.2 Demografische factoren

1.5.3.3.3 Ziekte

1.5.3.3.4 Interacties

1.5.3.3.5 Bijzondere oorzaken van variabiliteit in geneesmiddelenrespons

✅ 1.6 JdH Toedieningsvormen

• factoren
  • patient
    • bv. coma: niet slikken
  • geneesmiddel
    • sommige kunnen niet oraal
  • ziekte
    • lokaal
      • voorkeur
    • systemisch ($S^m$)
• kinetiek ($C_p$ vs $t$)
  • 

1.6.1 Enterale inname

• via GI
• meest frequent

1.6.1.1 Oraal

• per os (PO)
• indeling
  • liquid (liq. / VL)
  • vast
    • normale tablet (NL)
    • slow release (SR) = long acting (LA)
      • doel: stabiele plasmaspiegels bij middel met korte halfwaardetijd
      • niet pletten
        • anders: dose dumping
    • smelttablet
      • equivalent met liquid
    • sublinguaal (SL)
      • geen afbraak in maag-darm
      • opname via v. cava superior
      • niet eerst via lever
        • geen first-pass effect
      • doel: snel effect
      • voorbeelden
        • nitraten
          • bij acute angor pectoralis
          • vasodilatatie
            • risico: hypotensie
        • opioiden
          • in terminale zorg
          • groot first pass effect

1.6.1.2 Rectaal

• vast: zetpil = suppo
  • systemisch effect
  • "vette matrix"
  • inbrengen met stompe kant eerst
  • voordeel
    • via v. cava inferior en v. portae
      • dus gedeeltelijke bypass van first-pass effect
    • bij bewusteloze / niet-meewerkende patienten (o.a. baby's)
  • nadeel
    • risico op defaecatie reflex
• vloeibaar (VL)
  • = chlysma
  • lokaal effect

1.6.2 Parenteraal

1.6.2.1 Injectie

• vormen
  • ID
  • SC
  • IV
    • snelst
  • IM
    • afhankelijk van lokale perfusie
• voorbeeld: adrenaline
  • bij anafylactische shock
    • BP = CO x R
      • totale perifere weerstand R daalt
      • dus BP daalt
    • behandeling
      • adrenaline
        • toediening: IM
          • want spieren zijn hier heel goed doorbloed ("hyperdynamische circulatie")
          • niet IV: te hoge pieken, risico op aritmieen
  • bij CPR
    • geen circulatie
    • IM toediening: zinloos
    • dus hier wel IV
      • belang borstcompressies voor minimale circulatie

1.6.2.2 Dermaal

• = transdermaal therapeutisch systeem (TTS)
• trage vrijzetting
• bij chronische therapie
• stabiele plasmaspiegels
• nadelen
  • lange nawerking
  • huid irritatie
• bypass lever en dus ook first-pass effect

1.6.2.3 Nasaal

• spray
• systemisch
• kleine absorptie oppervlakte
• kan lokaal toxisch zijn
  • o.a. cocaine
• soms stiekem gewoon oraal?

1.6.2.4 Pulmonaal

• inhalatie

1.7 JdH Risicopopulaties

1.7.1 Farmacotherapie bij extreme leeftijden

1.7.1.1 Jonge leeftijd: neonaten en kinderen

1.7.1.2 Hoge leeftijd: bejaarden

1.7.2 Farmacotherapie tijdens conceptie, zwangerschap en borstvoeding

category	description
A	Adequate, well-controlled studies in pregnant women have not shown an increased risk of fetal abnormalities.
B	Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus, but there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women; or animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus.
C	Animal studies have shown an adverse effect and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women; or no animal studies have been conducted and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.
D	Adequate well-controlled or observational studies in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus. However, the benefits of therapy may outweigh the potential risk.
X	Adequate well-controlled or observational studies in animals or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities. The product is contraindicated in women who are or may become pregnant.

1.7.2.1 Zwangerschap: blastogenese, embryogenese en foetogenese

1.7.2.2 Borstvoeding

1.7.3 Farmacotherapie en co-morbiditeit; nier- en leverlijden als voorbeelden

1.7.3.1 Nierinsufficiëntie (chronic kidney disease, CKD)

1.7.3.2 Leverinsufficiëntie

1.8 JdH Acute intoxicaties

• niet apart in les behandeld
  • "brokken links en rechts"

1.8.1 Algemene principes

1.8.2 Ondersteunende therapie

1.8.3 Verwijderen van nog niet geabsorbeerde stof

1.8.3.1 Het opwekken van braken

1.8.3.2 Maagspoeling

1.8.3.3 Adsorptie aan actieve kool

1.8.3.4 Versnelde gastro-intestinale transit

1.8.4 Versnellen van de eliminatie

1.8.4.1 Dialyse methoden

1.8.4.2 Geforceerde diurese

1.8.5 Identificatie van het oorzakelijk toxine

1.8.6 Specifieke antidota

1.8.6.1 Geneesmiddel-receptor interacties

1.8.6.2 Enzyme inhibitie

1.8.6.3 Toxische metabolieten

1.8.6.4 Chelaatvorming

1.8.6.5 Immunotherapie

1.8.7 De comateuze patiënt

1.A ?? Naamgeving geneesmiddelen

1.B ?? Het informeren van de patiënt

1.C

✅ 1.D MC Het medisch voorschrift voor ambulante patiënten

• in volle evolutie
• onderscheid tussen
  • vereisten voor aflevering
  • vereisten voor vergoeding door RIZIV
• kostprijs
• vorm
  • papier
    • nog nodig in buitenland
    • vaak onduidelijk voor apotheker
  • digitaal / elektronisch voorschrift (EVS)
    • verplicht sinds 2020-01-01
      • uitzonderingen: geen leerstof
        • huisbezoek
        • overmacht
    • "dematerialisatie"
      • volledig digitaal proces
        • op identiteitskaart (via INSZ)
      • geen papieren bewijs meer nodig
• voorschriftplichtig
  • vrij afleverbaar = over the counter (OTC)
    • veilig gebruik zonder medisch advies mogelijk
    • niet terugbetaald
    • reclame toegelaten
  • op voorschrift
    • farmaceutische specialiteiten
      • https://www.bcfi.be/nl/
    • magistrale preparaten
  • beide
    • bv. paracetamol
      • voorschrift vanaf bepaalde dosis
      • terugbetaling (categorie D) bij chronische pijn
    • bv. aspirine (ASA)
      • terugbetaling (categorie B) indien
        • voorschrift
        • prijs laag genoeg
        • gebruikt als anti-aggregantia
• wie
  • artsen
  • dierenartsen
  • tandartsen
  • vroedvrouwen
  • niet: verpleegkundigen
• vereisten
  • RIZIV nummer voorschrijver
  • patient
    • naam
    • voornaam
    • INSZ
  • datum
  • gebruikswijze vermelden
  • bij papieren voorschrift
    • (kind | zuigeling aanduiden indien van toepassing)
    • per geneesmiddel
      • naam
      • posologie = dosis
      • toedieningsvorm
      • therapieduur
    • blanco ruimte schrappen
    • ondertekend
• medicolegaal: arts blijft steeds verantwoordelijk
  • nooit stempel of login doorgeven aan verpleegkundige, secretariaat, ...
• onder welke naam?
  • best voorschrijven op stofnaam (VOS)
    • zeker in buitenland
    • apotheker kiest beste alternatief
      • i.f.v. prijs, therapietrouw, ...
      • groep "goedkoopste geneesmiddelen"
    • apotheker heeft meer alternatieven bij tekorten
  • in Belgie heel vaak op specialiteitsnaam / commerciele naam
    • substitutie niet toegelaten in Belgie
      • uitzonderingen
        • antimycotica en AB voor kortdurend gebruik
          • apotheker MOET substitueren naar middel uit goedkoopste geneesmiddelen
          • tenzij arts specifiek bezwaar maakt
        • onbeschikbaarheid specialisme (volgens FAGG, niet enkel in lokale apotheek)
        • na (telefonische) goedkeuring voorschrijver?
• slaap- en verdovende middelen
  • valt onder bijzondere wet
    • moet steeds vermeld worden op ieder bericht (o.a. BCFI) of bij reclame
    • code op verpakking
  • stoffen
    • opium, coca, cannabis, morfine, cocaïne, heroïne
  • synthetische surrogaten
    • pethidine
    • methadon
    • buprenorphine
    • fentanyl
    • hydromorfon
    • oxycodon
    • tanpentadol
    • niet: tramadol
  • gelijkgestelde psychotropen (wegens misbruik)
    • amfetaminen
      • methylfenidaat (Rilatine)
    • flunitrazepam (Rohypnol)
    • niet: andere benzo's
  • voorschrift: strengere eisen
    • naam en adres ondertekenaar
    • op papier: eenheden voluit in letters i.p.v. cijfers
    • bij misbruik door arts: correctionele rechtbank
• magistrale preparaten
  • https://www.fagg-afmps.be/nl/MENSELIJK_gebruik/geneesmiddelen/geneesmiddelen/distributie_aflevering/Therapeutisch_Magistraal_Formularium
  • https://www.tmf-ftm.be
  • whitelist van stoffen
  • voordeel: aanpasbaarheid
  • nadeel
    • minder kwaliteitscontrole
    • meer kans op fouten
      • geen terugbetaling voor middelen met nauw therapeutisch venster
        • bv. lithium, digoxine (digitalis bij hartfalen), valproaat
• afkortingen

afkorting	voluit	betekenis
R/	recipe	neem; begin van het voorschrift
dt	da tales	geef zulke
D	da	geef
un	usus notus, usui noto, us. not.	gebruik bekend
Fla	fiat lege artis	maak volgens de regels van de kunst
Fsa	fiat secundum artem	maak volgens de kunst
S/	signatura	gebruiksaanwijzing die de apotheker op de verpakking zet voor de patiënt
qd	quaque die	eenmaal per dag
bid	bis in die	tweemaal per dag
tid	ter in die	driemaal per dag
qid	quater in die	viermaal per dag
Sin. Con. Int.	sine conditione interna	zonder bijsluiter; verouderd
Sin. Con. Ext.	sine conditione externa	zonder naam of specifieke verpakking; verouderd
	pro infantibus	voor kinderen; apotheker checkt dosis

• off label
  • factoren: indicatie, dosis, toediening, leeftijd, ...
  • niet zoals op bijsluiter
    • != geen wetenschappelijke evidentie
  • toegelaten, maar arts is verantwoordelijk
• compassionate use (CU)
  • middel nog niet toegelaten
    • geen marktauthorisatie (MA) voor geen enkele indicatie
  • kosteloos
  • voor selecte groep patienten
  • voordeel patient: vroeger toegang
  • voordeel producent: markt al beginnen opbouwen
    • patienten switchen later spontaan naar officiele variant
• medical need (MN)
  • cf. CU, maar al vergunning voor een andere indicatie
  • kosteloos
• verplicht goedkoop voorschrijven
  • KPIs per geneeskundige specialiteit
  • gemakkelijkste: op stofnaam voorschrijven
• hoofdstuk vergoedbaarheid
  • doel
    • kost controle
    • goede target populatie
    • safety: geen contra-indicaties
  • hoofdstuk I: alle geregisteerde indicaties zijn vergoedbaar
    • geen attest nodig
  • hoofdstuk II: a posteriori
    • geen attest nodig
    • achteraf controle mogelijk
      • dus goed documenteren in medisch dossier
    • duidelijke internationele guidelines beschikbaar
  • hoofdstuk III: perfusievloeistoffen
  • hoofdstuk IV: attestplichtig
    • a priori controle attest nodig
    • "derdebetalersregeling" moet door arts expliciet vermeld worden
  • hoofdstuk IVbis: importeren uit buitenland
  • (hoofdstuk V)
  • hoofdstuk VIII: gepersonaliseerde geneesmiddelen (o.b.v. predictieve biomerker)
  • anti-conceptie
    • vrouwen <= 24j: extra tegemoetkoming
    • all vrouwen: morning-after pil

Bedenkingen

Je hebt een heel bekwame arts-stagiair, en er is nog veel voorschrijfwerk. Je logt in en laat de stagiair verder de voorschriften onder jouw login inbrengen

• mag nooit

Uw patiënt komt op raadpleging voor verlenging van zijn voorschriften ramipril en amlodipine. Hij vraagt terloops of je ook nog een voorschrift lorazepam (60 x 2,5 mg) kan voorschrijven voor zijn moeder die dat dringend nodig heeft.

• opletten met voorschrijven voor patienten die je niet kent
• opletten met benzo's
  • valt niet onder bijzondere wetgeving, maar toch...
• benzo's: zo klein mogelijke verpakking
• dringend: zo klein mogelijke verpakking
• dus hier: slecht idee

Wat gedaan bij tijdelijke onbeschikbaarheid van Clamoxyl (amoxycilline). De apotheker stelt een idem gedoseerde generiek voor.

• OK, apotheker heeft substitutierecht bij kortdurende AB

Patiënt komt in de open officina met een voorschrift voor Inderal® (propranolol). Apotheker beschikt in de apotheek over een idem gedoseerde generiek, doch niet over Inderal®. Welke mogelijkheden heeft ze hier?

• hier geen substitutierecht
  • gebeurt in praktijk wellicht wel vaak
  • apotheek moet in principe arts bellen ter bevestiging

✅ 1.E MC Regelgevende aspecten, inclusief farmacovigilantie

Regelgeving

• definitie
  • geen examenvragen
  • ook o.a. contraststoffen
• indeling
  • geneesmiddelen
    • chemicals
    • biologicals (MABs, ...)
  • voedingssupplementen
  • medische hulpmiddelen = devices
    • complex
      • maar gemakkelijker dan regulier geneesmiddel
    • CE label
    • heel breed spectrum
      • bv. sommige oogdruppels
  • cosmetica
  • advanced therapy medicinal products (ATMP)
    • gentherapie
    • celtherapie
    • tissue engineering
• instanties
  • EU: European Medicines Agency (EMA)
    • committees
      • Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
      • ...
  • US: Food and Drug Administration (FDA)
  • BE: FAGG
  • Vlaamse overheid
    • opgroeien
    • preventie: vaccins, ...
    • eerste-lijn
      • maar niet thuisverpleging
  • Federale overheid
    • FOD sociale zaken - RIZIV
    • FOD volksgezondheid
    • FOD begroten
    • FOD financien
  • ...
• trial verplicht in publieke database opnemen
• development fasen
  • quality
  • preclinical testing
    • niet op levende mensen
    • in vitro / ex vivo
    • animal testing
    • facetten
      • farmacokinetiek (PK)
      • farmacodynamiek (PD)
      • toxicologie
    • beperkingen
      • beperkt zicht op
        • lange-termijn effecten
        • zeldzame effecten
      • ethische implicaties rond dierproeven
      • extrapolatie / bridging
  • clinical testing
    • op mensen
    • ethische goedkeuring
    • Nurnberg code
      • informed consent
      • nuttig en noodzakelijk
      • constent is steeds intrekbaar
      • ...
    • phase I
      • geen therapeutische objectieven
      • gezonde vrijwilligers of uitbehandelde patienten
    • phase II: kleine groep patienten
      • proof of concept (POC)
    • phase III: grote trials
      • double blind, randomized controlled trials (RCTs)
      • design
        • X vs placebo
        • X vs A ("superior" or "non-inferior")
        • X+A vs (placabo+)A ("add-on")
  • centrale procedure EMA
    • market authorization (MA = MAA)
      • = vergunning voor in handel brengen (VHB)
      • 1 centrale goedkeuring voor heel EU
      • o.b.v. positieve benefit-risk analyse
      • kan later uitbreiden of beperken
      • kan conditioneel gegeven worden
      • exceptional circumstances (bv. acuut gevaar voor volksgezondheid)
      • vereisten
        • quality
          • betrouwbare data die antwoord geven op wetenschappelijk valide vraag
          • duidelijk protocol
        • safety
        • efficacy
    • EMA/CHMP: European Public assessment report (EPAR)
    • final version of Summary of Product Characteristics (SmPC)
    • eventueel extra voorwaarden opleggen aan ontwikkelaars
  • post authorization / post MA
    • phase IV
      • farmacovigilantie
        • definitie
          • monitoring safety
          • take action to
            • reduce risk
            • increase benefits
        • bijwerkingen / adverse events (AE)
          • moeilijk op te sporen in trials
            • too few
            • too simple and too median-aged
            • too narrow
            • too brief
          • melden bij FAGG
          • wat melden?
            • nieuwere geneesmiddelen: alle vermoedelijke bijwerkingen
            • oudere geneesmiddelen
              • ernstige, onverwachte, verdachte bijwerkingen
              • bij kwetsbare groepen
              • bij vaccins
              • bij overschakeling geneesmiddel
              • na professionele blootstelling, verkeerd gebruik, "off-label use", misbruik, medicatiefout
            • oorzakelijk verband moet niet bekend zijn
          • wie mag melden?
            • art
            • apotheker
            • tandarts
            • verpleegkundige
            • vroedvrouw
            • patient
        • dechallenge - rechallenge
          • dechallenge: stoppen geneesmiddel na vermoedelijke bijwerkingen
            • verbetering bijwerkingen?
          • rechallenge: herstarten geneesmiddel
            • heropflakkering bijwerkingen?
• nieuwe geneesmiddelen per specialisatie (ter info)

  • 1: oncologie

  • hematologie
  • endocrinologie
  • amper: cardiologie, psychiatrie
• conditional marketing authorisation (CMA)
  • eens missing data beschikbaar: proberen omzetten naar MA
• weesgeneesmiddelen
  • voor weesziekten = zeldzame ziekten (< 5/10 000 EU inwoners)
  • "serious, life threatening of chronically invalidating"
  • of: zouden zonder incentives niet ontwikkeld worden
  • apart committee in EMA
  • voordelen voor producent
    • goedkoper
    • langer patent
  • grootste discipline: oncologie
  • steeds groter aandeel uit budget RIZIV (20%)
• advanced therapies (ATMP)
  • drie soorten
    • gentherapie
    • somatic cell therapie
      • bv. CART
    • tissue engineering
  • combined ATMPs: met medical devices
  • EMA committee: CAT
• biomarkers
  • moet gevalideerd zijn
  • predictief: voorspelt ziekte(verloop)
• terugbetaling
  • CTG procedure
    • committee terugbetaling geneesmiddelen
  • niveau
    • algemeen: nationaal niveau
      • en EU richtlijnen
    • preventief: (meestal) gemeenschappen
  • re-evaluatie van EMA analyse door RIZIV
    • hier ook kost in kaart gebracht
• conflict of interest (COI)
• declaration of interest (DOI)
• categorieen
  • A: levensnoodzakelijk, geen remgeld
    • tuberculostatica
    • anti-HIV
    • oncolytica
    • diabetes
      • insuline
  • B: therapeutisch belangrijk
    • anti-hypertensiva
  • C: symptomatische behandeling
  • Cs: griepvaccins, allergie, ...
  • Cx: contraceptie
    • deels wel, deels niet terugbetaald
      • verandert vaak
      • check regelmatig website RIZIV
    • morning after pill
      • geen voorschrift nodig, want moet snel gaan
      • anoniem: volle prijs
      • op naam: terugbetaald
  • D: rest, geen terugbetaling
    • kalmeer- en slaapmiddelen
• maximum factuur (MAF)
• generische geneesmiddelen
  • zelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling als referentie
  • biologische equivalentie aantonen
  • geen klinische proeven nodig
    • indien sinds 8+ jaar vergund
  • vanaf 10j na oorsponkelijke vergunning
• bioogicals
  • nooit identiek
  • "biosimilars" i.p.v. generisch
  • klinische studie (deels) opnieuw nodig: efficacy en safety
    • binnenkort wellicht niet meer nodig
• publiciteit en reclame voor brede publiek
  • alleen voor OTC geneesmiddelen
  • cf. USA: geen regels
  • op voorschrift
    • wel "informatieverstrekking"
    • enkel stofnaam, niet merk
    • wel naar zorgverleners toe
  • nooit voor off-label gebruik
• promotie
  • giften, reizen, congressen, tickets, ...
    • vooral bij onco, cardio, ...
  • stalen
  • kortingen apothekers
  • nu wettelijk beperkt
  • https://www.mdeon.be

✅ Farmacovigilantie

• leerstof: heel beperkt (enkel slides met ⭐️)
• benefit-risk analyse
• belang van rapportering
  • onder-rapportering incalculeren
• re-assessment bij twijfel
  • risico vaak hoger dan initieel geschat
  • benefit vaak lager dan initieel geschat
• proces met lange doorlooptijd
  • begint recent te beteren

Casus 1: domperidone (Motilium)

• nooit toegelaten in VS door FDA
• was OTC beschikbaar in Belgie
  • nu enkel op voorschrift
• risico's
  • centrale effecten
    • extrapiramidale symptomen (EPS)
  • sudden death
  • ritmestoornissen
• off label: hyperprolactinemie
  • melkproductie stimuleren bij jonge moeders
    • wordt doorgegeven aan baby

Casus 2: cisapride

• gastro-prokineticum
  • vooral bij neonaten met reflux
• benefits
  • studie per indicatie
    • beperkte effecten
    • vaak veiligere alternatieven beschikbaar
      • bv. PPIs
• risico's
  • hart
    • QT verlenging
    • ventriculaire aritmieen
      • Torsade de Pointes (TdP)
    • sudden death

1.F ?? Farmacologische aspecten van antibioticagebruik

✅ 1.X MC Homeopathie en kruiden

Homeopathie

• homeopathie vs allopathie (reguliere geneeskunde)

Elk geneesmiddel dat volgens een in de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, in de in de lidstaten officieel in gebruik zijnde farmacopees beschreven homeopathisch fabricageprocedé, uit substanties, genaamd homeopathische grondstoffen, wordt verkregen.

• verplichte melding: "Homeopathisch geneesmiddel geregistreerd volgens de speciale vereenvoudigde procedure"
• twee principes
  • gelijksoortigheidsprincipe
    • stof die symptomen veroorzaakt, kan deze ook genezen
  • individualisatie
    • i.f.v. individu, niet ziekte of indicatie
• bereiding
  • oerinctuur
  • verdund
  • "gepotentieerd"
• wetgeving
  • productie door erkende bedrijven of apotheker
  • enkel verkoop in apotheken
  • alle homeopatische middelen melden bij FAGG
    • registratieaanvraag: vereenvoudigde procedure
      • oraal of uitwendig gebruik
      • zo sterk verdund dat het zeker onschadelijk is
    • vergunning: volledige procedure
      • strenge normen (behalve efficacy)

Kruiden

• kunnen marktauthorisatie (MA) krijgen
  • niet o.b.v. benefit/risk
  • wel o.b.v.
    • traditional use registration
      • geen trials nodig
      • literatuurstudie voor veiligheid en effectiviteit
      • al 30j gebruikt, waarvan 15j in EU
      • geen arts nodig
      • geen injectie
    • well-established use marketing authorization
      • literatuurstudie
      • al 10j