Oncologie (2025-2026)

Praktisch

  • 3 stp
  • eerste semester
  • docenten
    • prof. P. Schöffski
    • prof. A. Smeets - oncologische heelkunde
    • prof. M. Lambrecht - radiotherapie
    • dr. Pirenne
    • prof. P. Clement (coordinator) - antitumorale geneesmiddelen
  • handboek: Understanding Cancer - McIntosh
    • zinloos om aan te kopen
  • examen
    • schriftelijk
    • vorm
      • meerkeuze
      • open vragen

1 Epidemiologie

Epidemiologie

  • prevalentie
    • gevallen / totale pop op een bepaald tijdstip
  • incidentie = incidence rate
    • nieuwe gevallen per jaar / totale pop
    • wereld: 18M/jaar in 2018
      • waar
        • 50% Azie
        • 23% Europa
        • 21% N+Z Amerika
        • amper in Afrika, Oceanie
        • absolute aantallen (niet per capita)
      • top 7 (samen 54%)
        • borst
        • long
        • colorectaal
        • prostaat
        • maag
        • lever
        • cervix uteri
      • top 3 bij vrouwen (idem in BE)
        • borst
        • colorectaal
        • long (roken minder)
      • top 3 bij mannen (idem in BE)
        • long
        • prostaat
        • colorectaal
    • Belgie: 75k/jaar in 2021
      • krijgen ooit in leven kankerdiagnose
        • 1/3 mannen
        • 1/4 vrouwen
      • stijgt sterk met leeftijd
      • onder 55j: meer vrouwen
      • boven 55j: meer mannen
      • boven 65j: veel meer mannen
      • algemeen: meer mannen
  • mortaliteit = mortality rate
    • overlijdens per jaar
    • wereld: 10M/jaar in 2022
      • mannen: vooral long
      • vrouwen: vooral borst
    • Belgie: 27 500/jaar in 2022
      • 24% door hart- en vaatziekten
      • 24% door tumoren
      • 10% door ademhalingsziekten
      • mannen
        • prostaat
        • darm
        • pancreas
      • vrouwen
        • long
        • borst
        • darm
        • pancreas
      • leeftijd
        • vooral 65j+
        • vanaf 85j+: overlijdens hart > kanker
  • relatie incidentie-mortaliteit
    • borst en prostaat
      • hoge incidentie
      • lage mortaliteit
    • pancreas en slokdarm
      • lage incidentie
      • hoge mortaliteit
  • trends
    • veranderingen door
      • stijging
        • innovatieve testen
        • andere screening
          • bv. PSA voor prostaat
            • geen goede screeningstest (FP, FN)
          • bv. mammografiescreening sinds '80s
            • positief effect op vroegtijdige detectie pas vanaf 40j
      • daling
        • efficientere screening
        • globale aanpassing levensstijl
    • dalende mortaliteit sinds '90s
      • maag
        • koelkasthypothese
          • betere bewaarmethodes (i.p.v. roken, pekelen)
          • minder schimmels en bacterien
      • darm
      • long
        • eerst bij mannen
        • later ook bij vrouwen
          • later gestart en later gestopt met roken
  • kanker en leeftijd
    • exponentiele toename met leeftijd
      • meer gevallen door vergrijzing
    • heel zeldzaam tot 14j (350/jaar in BE)
      • leukemie
      • hersen
      • nier
    • adolescenten en young adults (AYA, 16-35j)
      • algemeen
        • hematologisch
        • hersenen
        • melanoom
        • testis
        • cervix
      • mannen
        • testis
        • melanoom
        • hodgkin
        • hersenen
      • vrouwen
        • borst
        • melanoom
        • cervix
    • vooral 60j+
    • hoogste incidentie en mortaliteit: 80j
    • 0-29j
      • leukemie
      • hersen
      • bot
      • geen borst
      • geen long
      • meer sarcomen
    • 30+
      • borst (vrouw)
      • long (man)
  • kans op genezing
    • multifactorieel
      • gezonde levensstijl
      • goede response op behandeling
      • weinig comorbiditeiten
    • verbeterd in laatste 20j
      • prostaat
      • melanoom
      • borst
      • darm
    • 5-jaarsoverleving
      • gemiddeld 1/4 in 1955
      • gemiddeld 2/3 in 2020 (NL)

Klinische presentatie

  • dynamiek
    • fasen
      • preklinisch
        • asymptomatisch
        • lange periode
      • klinisch
        • symptomen
        • korte periode
    • oorzaak symptomen
      • massa effect
      • lokale invasie
      • metastasen
  • klinische presentatie
    • vaste tumoren
      • carcinomen
      • sarcomen
    • vloeibare tumoren
      • leukemie
      • lymphoma

Symptomatologie

  • aspecifiek
    • niets pathognomonisch
    • slikklachten
    • verdikking / knobbel
    • huidplekje
    • stoelgang
    • andere urine
    • vermoeidheid
    • heesheid / hoesten
    • andere/nieuwe moedervlekken
    • andere vaginale afscheiding
    • afvallen
  • vuistregel: tumor opnemen in elke DDX
  • klassieke mechanismen en symptomen van kanker
    • afsluiting/compressie hol orgaan
      • GI
      • trachea
      • galwegen
      • urineleider
      • v. cava
    • massavorming -> massa effect
    • ulceratie (+/- bloeding)
      • huid
      • maag-darm
      • blaas
      • prostaat
      • endometrium
    • pijn
      • lokale druk
      • invasie van zenuwen of organen
      • belang van pijnbestrijding
    • onverklaarde klachten
      • gewichtsverlies
      • anorexie, cachexie
      • halitosis (slechte adem)
      • smaakstoornissen
      • ...
    • effusie en ascites
      • vooral bij tumoren van
        • GI
        • long
        • gynaecologisch
    • koorts e causa ignota (ECI = FUO)
      • vanaf 38.3
    • B-symptomen
      • triade
        • koorts
        • nachtzweten
        • gewichtsverlies
        • (rillingen)
        • (jeuk)
        • (alcohol pijn)
      • risico op lymphoma
        • Hodgkins
        • non-Hodgkins (soms)
    • paraneoplastische syndromen
      • oorzaak: humoraal
      • voorbeelden
        • myasthenia gravis
        • syndroom Raynaud
        • afwijkingen
          • hematologisch: anemie
          • neurologisch
          • endocrien
          • cutaan

2 Etiologie en preventie

Oorzaken

  • pediatrische tumoren
    • minder complex (want minder tijd om te ontwikkelen)
  • complexe tumoren
    • veel mutaties
    • carcinogenen (UV licht, roken, ...)
  • multifactorieel
    • 5-10% erfelijk
    • rest verworven
      • medicatie
        • hormonen
          • borstkanker
        • chemotherapie
          • myeloide kankers (o.a. leukemie)
        • immuunsuppressieve
          • lymfomen
      • biologische agentia
        • virussen
          • EBV: hoofd-hals, maag, lymfomen
          • HBV, HCV: lever
          • KSHV = HHV-8: Kaposi sarcomen
          • HPV: hoofd-hals, cervix
          • HTLV
          • HIV: Kaposi sarcomen, lymfomen
        • H. pylori
      • beroepsblootstelling en omgevingsfactoren
        • asbest: long, pleura
        • benzeen: blaas, hematologisch
      • straling: huid
        • 2% van alle kankers (laag)
        • bronnen
          • natuurlijk
            • UV straling
          • medisch
          • kernwapens
          • nucleaire activiteiten
      • voeding en middelen
        • tabak
          • kwantificeren: pakjaar (cumulatief)
            • 20 per pak
          • 90% voor 18j begonnen
            • meer gevoelig aan nicotineverslaving
          • 3% kankers door passief roken
          • niet enkel longkanker
            • keel
            • slokdarm
            • blaas
            • lever
            • ...
        • alcohol
          • mond
          • keel
          • slokdarm
          • dikke darm
          • rectum
          • lever
          • borst
        • overgewicht
          • BMI
          • minder duidelijk verband dan bij andere risicofactoren
          • vooral slokdarm, uterus
        • rood en bewerkt vlees
        • zout
          • koelkasthypothese: maagkankers sterk afgenomen
  • helft van alle kankers kan verklaard worden door risicofactoren
    • vooral roken

Primaire preventie

  • vermijden van oorzaken
  • gezonde levensstijl
    • cf. hart- en vaat preventie
    • helpt o.a. (beperkt) bij colorectale kanker
  • niet roken
    • duidelijk effect op overleving
  • geen UV licht
    • insmeren
    • geen zonnebank

Secundaire preventie (screening)

  • doel
    • opsporen in vroeg stadium
      • hogere kans op genezing
      • minder zware gevolgen
  • zinvol als
    • vaak voorkomende kanker
    • kan behandeld worden
    • vroegtijdige therapie beter werkt
    • betrouwbare en veilige test beschikbaar
      • sensitiviteit
      • specificiteit
      • anders risico op overbehandeling
  • soorten onderzoek
    • lichamelijk onderzoek
    • labo
    • beeldvorming
Borstkanker
  • primaire preventie
    • gezonde levensstijl
  • secundaire preventie
    • tumor vinden in pre-klinisch stadium
    • prognose ~ stadium (I, II, III, IV, X)
      • dus vroegtijdige screening kan zinvol zijn
    • studie: screening ~ lagere mortaliteit in populatie
    • bevolkingsonderzoek: vrouwen 50-69j
Cervixkanker
  • risicofactor: HPV infectie
    • vooral 15-20j, na start seksuele activiteit
    • 10j later: precancereuze letsels
    • 40-50j: invasieve kanker
    • types HPV
      • HPV 6 en 11
        • low risk
        • genitale wratten
      • HPV 16 en 18
        • high risk
        • kanker
  • primaire preventie
    • seksuele opvoeding
    • condoom
    • HPV vaccinatie
      • 1e middelbaar
  • secundaire preventie
    • uitstrijkje (Pap test +/- HPV test)
      • 25-29j
        • uitnodiging elke 3j
        • eerst cytologisch onderzoek
        • indien afwijkingen: HPV test op zelfde staal
      • 30-64j
        • uitnodiging elke 5j
        • omgekeerde testvolgorde
Colorectaal
  • dikke darm kanker: meestal linkszijdig (sigmoid en rectum)
  • bevolkingsonderzoek
    • Faeces Occult Blood (FOB/iFOB)
    • 50-74j
    • om de 2j
    • test enkel op bloed
      • kan wijzen op kanker of poliepen
    • indien positief: coloscopie
Longkanker
  • geen screening in BE
    • discussie over exacte doelgroep
  • enkel gunstig effect bij rokers
    • lage dosis CT scan
Prostaatkanker
  • PSA test o.b.v. bloedstaal
    • lage sensitiviteit
    • lage specificiteit
  • wel positief effect op mortaliteit
  • maar veel nadelen
    • overdiagnose
    • complicaties biopsie
    • complicaties ingreep
Huidkanker (melanoom)
  • primaire preventie
    • UV protectie
  • secundaire preventie
    • dermatologisch onderzoek
      • ABCD regel
        • asymmetry
        • border
        • colour
        • diameter

3-4 Hallmarks of Cancer

  • kanker = complex
  • drie papers (2000, 2011, 2022)
    • The Hallmarks of Cancer by Douglas Hanahan and Robert A Weinberg. Cell. Volume 100, Issue 1, 57 – 70 ; January 07, 2000
    • Hallmarks of cancer: the next generation by Douglas Hanahan and Robert A Weinberg. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
    • Hallmarks of Cancer: New Dimensions by Douglas Hanahan. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46
  • hallmarks
    • versie 2000 (6)
    • versie 2011 (8+2)
    • versie 2022 (10+4)
      • hallmarks
        • 2000 sustaining proliferative signalling
        • 2000 evading growth supressors
        • 2000 resisting cell death
        • 2000 enabling replicative immortality
        • 2000 inducing angiogenesis
        • 2000 activating invasion and metastasis
        • 2011 deregulating cellular metabolism
        • 2011 avoiding immune destruction
        • 2022 unlocking phenotypic plasticity
        • 2022 senescent cells
      • enablers
        • 2011 tumor-promoting inflammation
        • 2011 genome instability and mutation
          • 2022: promotie tot echt hallmark
        • 2022 nonmutational epigenetic reprogramming
        • 2022 polymorphic microbiomes

Basisbegrippen

  • tumorcellen
    • ongecontroleerde celdeling
    • negeer stopsignalen
    • losse structuur
    • omzeiling apoptose
  • tumorgenese
    • fasen
      • initiatie
        • mutatie
        • oorzaken
          • spontaan
          • carcinogenen
          • radiatie
          • ...
      • promotie
        • wijziging in genexpressie
          • clonale expansie
        • oorzaken
          • inflammatie
          • hormonen
          • chemicalien
          • ...
      • progressie
        • instabiliteit +
        • (epi)genetische veranderingen +
        • proliferatie
        • invasie
        • metastase
        • resistentie
    • balans
      • oncogenen
        • mutatie: gain of function
        • "volle gas vooruit"
      • tumor-supressor genen
        • mutatie: loss of function
        • "alle remmen los"

Hallmarks

Sustaining proliferative signalling
  • normaal
    • exogene groeisignalen
    • heterogeen
      • 1 celtype maakt signalen
      • ander celtype reageert er op
    • receptoren voor groeifactoren
      • tyrosine kinase receptoren
        • cf. chemotherapie: TKI
    • extracellulaire matrix receptoren (integrines)
      • signaalroutes moduleren
  • tumor
    • autonome groei
    • mechanismen
      • verandering extracellulaire groeisignalen
        • autocrien
        • paracrien
          • stimuleer aanliggende cellen om groeifactoren te produceren
      • upstream: ontregeling groeifactor receptor
        • overexpressie
        • ligand-onafhankelijke signalering
      • downstream: verandering in interne signaaltransductie
        • continue activatie door mutaties
        • SOS-Ras-Raf-MAP kinase pathway
          • heel vaak door Ras mutatie
            • 25% alle tumoren
            • 50% colon
            • 40% melanomen
      • falen van negatieve feedback systemen
        • Ras GTPase
        • PTEN-fosfatase
        • mTOR kinase
    • stroma
      • o.a. fibroblasten, endotheelcellen
      • paracrien effect
      • rol inflammatoire cellen?
  • normaal: proliferatie -> senescentie (celveroudering)
    • hoe
      • telemere shortening
      • DNA schade
      • ...
    • moet uitgeschakeld worden door tumor
      • bv. p53 eiwit
Evading growth supressors
  • recap celcyclus
    • G0 rustfase
    • interfase
      • G1
      • S
      • G2
    • M fase (mitose)
  • cyclines regelen celcyclus
    • cyclin dependent kinases (CDK)
  • antigroeifactoren
    • TGFbeta
  • pathways
    • pRB (retinoblastoma protein)
      • cell cycle entry
        • "is het veilig en nodig om te delen?"
        • naar S fase
      • triggers
        • vooral extracellulair
      • tumor supressor gen
      • CDK activatie -> pRB inactivatie -> cel cyclus activatie
      • mutatie: niet-functioneel, ongecontroleerde groei
    • TP53
      • functies
        • celcyclus
          • triggers: celschade, stress
            • "is DNA gezond genoeg om te delen?"
            • vooral intracellulair
          • p53 -> p21 -> remt CDK
            • cf. chemotherapie: CDK remmers
        • apoptose
        • DNA replicatie
        • immuunsysteem
      • 50% tumoren hebben TP53 mutatie
Activating invasion and metastasis
  • normaal
    • cel-cel en cel-ECM adhesies
    • cel adhesie molecules (CAMs)
      • E-cadherine
    • integrines
  • tumor
    • cascade
      • doorbraak door BM
      • intravasatie
      • transit
      • extravasatie
      • vorming micro metastasen
      • groei / colonisatie
    • verlies E-cadherine
    • cytoskelet: motiliteit +
    • proteasen: afbraak ECM
    • epitheliale-mesenchymale transitie (EMT)
      • verlies van epitheel kenmerken
      • geregeld door transcriptiefactoren (bv. Snail)
    • soorten invasie
      • EMT
      • collectieve invasie
        • geeft zelden metastase
      • amoeiboide invasie: individuele cellen
Avoiding immune destruction
  • herhaling immunologie
    • T cel activatie
  • immuno editing
    • 3 fasen
      • eliminatie: herkennen en vernietigen
      • equilibrium: enkele tumorcellen overleven en blijven onderdrukt
      • escape: tumorcellen ontwijken vernietiging
  • mechanisme
    • (vaag)
  • toepassing: PD-1 - PD-L1 binding
    • checkpoint inhibitoren
    • details: zie les 11
  • BIOKEY studie
Enabling replicative immortality
  • telomeren
    • chromatine structuren aan uiteinde chromosomen
    • twee functies
      • (1) bescherming tegen interchomosomale fusies
      • (2) replicatie uiteinden mogelijk maken
    • verkort bij elke celdeling
      • dus beperkt aantal delingen
      • "molecular clock"
      • tumor suppressor functie
  • telomerase
    • = reverse transcriptase
    • functies
      • vooral synthese telomeren
      • ook andere functies
        • nog onduidelijk
    • geen expressie in fysiologische omstandigheden (behalve in kiemcellen)
  • tumoren
    • kortere telomeren kunnen ook bijdragen tot genetische instabiliteit (oncogeen)
      • zeker bij TP53 verlies
    • daarna: heractivatie telomerase
      • 90% van alle kankers
Resisting cell death
  • apoptose
    • geprogrammeerde celdood
    • intrinsieke pathway
      • triggers
        • DNA schade
        • proteine misvouwen
        • geen survival signal (o.a. growth factor)
      • via mitochondria
      • regulatie eiwitten
        • pro-apoptotisch
          • BAX
          • BAK
        • anti-apoptotisch
          • BCL2 / BCL-KL
          • MCL1
    • extrinsieke pathway
      • via receptor
  • tumoren
    • verlies TP53
      • = DNA schade sensor
      • tumor suppressor
    • meer anti-apoptotische eiwitten
    • minder pro-apoptotische eiwitten
  • andere vormen van celdood
    • autofagie
      • autofagosomen
      • fysiologisch bij energiegebrek
      • dubbele rol bij kanker: oncogeen of tumorsuppressor
    • necrose
      • dubbele rol
        • dood ~ tumorsuppressor
        • inflammatoire reactie ~ oncogeen
Inducing angiogenesis
  • vorming nieuwe bloedvaten
  • fysiologisch
    • embryogenese
    • litteken herstel
  • uit bestaand bloedvat
  • groeifactoren
    • vascular endothelial growth factor (VEGF)
    • fibroblast growth factor (FGF)
  • stimuli
    • hypoxie
    • ontsteking
    • genmutaties
  • inhibitoren
    • TSP-1
  • tumoren
    • "angiogenic switch"
      • pro > anti-angiogenic factors
      • aanhoudend proces
    • aberrante neobloedvaten
      • kronkelig
      • ongelijkmatige diameter
      • overmatige vertakking
      • verhoogde doorlaatbaarheid
      • minder regulering (o.a. door gladde spiercellen)
      • dus: regio's met veel hypoxie
  • therapie
    • bevacizumab
      • bindt aan VEGF
Deregulating cellular metabolism
  • normaal
    • katabolisme
      • lipiden, eiwitten -> ATP
  • tumor
    • anabolisme (groei)
    • Warburg effect = aerobe glycolyse
      • i.p.v. oxidatieve fosforylering
      • minder ATP
      • maar meer nuttige tussenproducten
        • gebruik als bouwmaterialen
      • regulatie
        • PI3K/AKT pathway
        • MYC transcriptiefactor
    • therapie: IDH 1/2 inhibitoren
      • IDH gain of function mutatie
      • hypermethylatie in cholangiocarcinomen
      • meer oncogene bouwproducten
Genomic instability and mutation
  • initiele trigger die andere hallmarks mogelijk maakt
    • bij hereditary cancers: genomic instability
    • bij sporadic cancers: deregulating growth-related genes
  • mutaties
    • oorzaken
      • replicatiefouten
      • spontaan
      • chemische mutagenen
      • straling (UV, X)
      • oncogene virussen
    • herstelmechanismen
      • details: zie cursus "Biochemie en moleculaire biologie"
      • base excision repair
      • homologous recombination repair
      • non-homologous end joining
  • soorten tumor suppressors
    • anti-oncogenen
    • DNA damage checkpoint genes
    • caretaker genes
      • functie: maintain genomic stability
      • voorbeelden
        • MLH1
        • BRCA1
        • MYH
        • XPA
  • tumoren
    • instabiliteit nodig
      • initieel een enabler
      • (!) nu een echt hallmark
    • verlies caretaker genes
    • gevolgen
      • nucleotide instabiliteit
        • voorbeeld: mismatch repair
          • mismatch repair complex (MMR)
          • MMR deficiente vs MMR proficiente tumoren
          • link met microsatellite instabiliteit (MSI)
      • chromosomale instabiliteit
        • voorbeeld: BRCA1/2 homologous recombination
          • functie: herstel double stranded breaks (DSBs)
          • meer kans op ovarium kanker
          • chromosomale breuken
          • ernstige aneuploidie
          • therapie: Olaparib
            • = poly-ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitor
            • PARP: repair single stranded breaks (SSBs)
            • dus: groter effect op tumor die al repair mechanisme kwijt is
Unlocking phenotypic plasticity
  • normaal
    • beperkte fenotypische plasticiteit
    • minder groei mogelijk naarmate verdere differentiatie
  • tumor
    • de-differentiatie naar progenitor-like cell states
Senescent cells
  • celdood
    • geprogrammeerde celdood (actief)
      • apoptose
      • ferroptose (kanker)
    • niet-geprogrammeerde celdood (passief)
      • necrose
  • celsenescentie
    • celdeling stopt
    • blijft nog wel actief
    • dubbele rol
      • ?

Tumorondersteunende eigenschappen

Tumor-promoting inflammation
  • ontsteking ~ kans op tumor
    • H. pylori: maagkanker
  • immuunsysteem creeert pro-tumor omgeving
  • ROS: reactive oxygen species
    • vrije radicalen
    • behandeling: antioxidanten
      • o.a. vitamine C
Polymorphic microbiomes
  • o.a. darmflora
    • levensstijl
    • faeces transplant
Non-mutational epigenetic reprogramming
  • wijziging in genexpressie
    • onafhankelijk van genmutaties (zelfde sequentie)
  • hoe?
    • DNA methylation
    • chromatin accessibility
    • histone modifications / transcription factors

Klinische relevatie

  • classificatie
  • diagnose
  • biomerkers
  • dormancy
  • levensstijl interventies
  • beweging

5 Pathologie en interventionele diagnostiek

Geschiedenis

Diagnose

Type tumor (WHO)
  • "tumors don't read books"
  • definities
    • tumor = abnormale massavorming (gezwel)
      • goedaardig of kwaadaardig
    • neoplasie = abnormale en excessieve groei van weefsel
    • hypertrofie = vergroting van een orgaan of weefsel door toename van celvolume
      • <-> atrofie
    • hyperplasie = vergroting van een orgaan of weefsel door toename van het aantal cellen
      • <-> hypoplasie
    • dysplasie = mate waarin atypische cellen aanwezig zijn in een weefsel
    • kanker = zie hallmarks of cancer
  • drie types tumoren
    • epitheel -> carcinoma
      • voorbeelden
        • adenoma / adenocarninoma: klieren
    • lymfocytair -> lymfoma
      • voorbeelden
        • plasmacytoma / myeloma: plasmacel
        • leukemie
    • mesenchymaal -> sarcoma
      • voorbeelden
        • lipoma / liposarcoma: vet
        • leiomyoma / leiomyosarcoma: gladde spier
        • rhabdomyoma / rhabdomyosarcoma: gestreepte spier
  • andere -omas (ter info)
    • teratoma = tumor van verschillende kiembladen
    • hamartoma = karikaturale verhouding van normaal aanwezige weefselcomponenten
    • choristoma = ectopie: matuur weefsel dat normaal niet voorkomt op die plaats
Biologisch gedrag
  • goedaardig fenotype
    • trage groei
    • geen metastase
    • geen invasie/destructie
    • goede prognose
    • scherp begrensd
    • omkapseld
  • kwaadaardig fenotype
    • snelle groei
    • wel metastase
    • wel invasie/destructie
    • slechte prognose
    • weinig gedifferentieerd
    • slecht begrensd
    • niet omkapseld
    • vaatinvasie, perineurale invasie
    • uitzaaiing
    • anaplastisch (op celniveau)
      • pleiomorf
      • kerngrootte +
      • mitosen +
      • nucleo-cytoplasmatische ratio +
      • basofilie +
  • morfologische kenmerken
    • op weefselniveau
      • dysplasie = aanwezigheid atypische cellen
        • categorie
          • geen
          • licht
          • ernstig
        • carcinoma in situ = pre-invasief carcinoom
          • intacte basale membraan
          • geen invasie
          • merk op: geen tegenhanger bij sarcomen of lymfomen
      • differentiatiegraad = nabootsing originele weefselstructuur
        • goed
        • matig
        • weinig (agressiever)
    • op celniveau
      • atypie = mate van structurele abnormaliteit van een cel
      • anaplasie = het verlies van celfunctiespecifieke kenmerken
      • pleiomorfie = onderlinge veelvormigheid van de cellen
      • anisokaryose = ongelijke vorm en grootte van celkernen
Gradering
  • graad van kwaadaardigheid
    • G1 tot G3 (of soms G4)
    • hoger ~ slechtere prognose
  • factoren
    • graad van differentiatie
    • graad van anaplasie
    • grootte
    • graad van proliferatie
    • graad van necrose
  • geen exacte wetenschap
Stadiering (TNM)
  • stadium = graad van uitgebreidheid
  • TNM systeem
    • T: uitgebreidheid lokale tumor (afmetingen, invasie(diepte))
      • T0 = er is geen primaire tumor bekend
      • pTis= de primaire tumor is een carcinoma in situ
      • ypT0 = geen primaire tumor meer aanwezig na neo-adjuvante therapie
      • rpT1 = recidief van pT1 tumor
      • pT1(m) = multipele primaire pT1 tumoren
    • N: aantal positieve lokale lymfeklieren
    • M: al dan niet metastasen op afstand
    • twee systemen
      • cTMN: clinical
      • pTNM: pathological
  • van TNM naar stadium
    • (geldig voor de meeste carcinomen)
    • TisN0M0 -> stadium 0
    • TxN0M0 -> stadium I en II
    • N>=1, M0 -> stadium III
    • M>=1 -> stadium IV

Tissue is the issue

  • garbage in, garbage out (GIGO)
  • cytologie / cytopathologie
    • wat
      • microscopisch onderzoek van (losse) cellen
    • hoe
      • afschrapen van mucosa
      • aspiratie van vocht d.m.v. fijne naald
      • collectie van vocht
    • voordelen
      • snel
      • weinig invasief
      • veilig
      • goedkoop
    • nadelen
      • weinig weefsel
        • beperkte mogelijkheid voor additionele testen
      • minder contextuele info
      • expertise nodig
        • patholoog
        • arts die staal afneemt
      • technische limitaties
      • meer risico op false negatives
  • histopathologie
    • fixatie
      • techniek 1: formalin fixed paraffin embedded (FFPE)
        • 10 stappen
        • duurt 24-48u
        • compatibel met meeste moleculaire testen
        • optimaal voor cytomorfologische beoordeling
      • techniek 2: vers / vriescoupe
        • flash frozen
        • duurt minder dan 1u
        • compatibel met alle moleculaire testen
        • suboptimaal voor cytomorfologische beoordeling
        • compatibel met immuunfluorescentie
      • hoe kiezen?
        • i.f.v. DDX, locatie letsel, ...
        • overleg met patholoog
    • biopsie
      • naald
        • minder invasief
        • minder weefsel
      • incesie
        • meer invasief
        • meer weefsel
      • resectie
        • macroscopisch onderzoek
  • (autopsie)

6 Beeldvorming

  • vooral herhaling van vorig jaar
  • examen: geen open vragen over dit deel

Intro

  • anatomisch vs functioneel

Niet-ioniserende beeldvorming

Endoscopie
Echografie
MRI

Ioniserende beeldvorming

Nucleaire geneeskunde

  • PET ()
    • 18F
      • FDG PET
        • altijd zwart (hoog signaal)
          • hersenen (veel energie)
          • hart (veel energie)
          • blaas (excretie)
    • 68Ga
  • SPECT ()
    • 99mTc
    • 123I
  • Warburg effect
    • maakt FDG-PET scan mogelijk
    • glucose -> pyruvaat
    • pyruvaat -> mitochondria (oxidatieve fosforylatie)
      • in aerobe omstandigheden
    • pyruvaat -> lactaat (fermentatie)
      • in normale cellen enkel in anaerobe omstandigheden
      • in kankercellen zelfs in aerobe omstandigheden (85%)
        • veel minder efficient
        • dus veel glucose nodig
        • bonus: intracellulaire trapping
RX en CT

Samenvatting

7 Heelkunde

  • afkortingen
    • C/ = complicatie?
    • D/ = diagnose
    • R/ = behandeling
    • Ca = carcinoom
    • CT = chemotherapie
    • CTx = chemotherapie?
    • FU = follow-up
    • LTR = lifetime risk

Multidisciplinaire zorg

  • multidisciplinair oncologisch consult = MOC
    • wekelijks
    • case by case
      • nieuwe cases
      • second opinions
    • deelnemers
      • chirurg
      • oncoloog
      • radiotherapeut
      • radioloog
      • patholoog
      • endoscopist
      • specialist nucleaire geneeskunde
      • verpleegkundige
      • kinesist
      • ...
    • betere uitkomst
    • aangemoedigd (verplicht?) door overheid
    • handleiding per kanker
      • zie intranet UZ Leuven
  • zorgpaden
    • flowchart per type kanker
    • grote lijnen
      • verwijzing van bij huisarts
      • diagnose in ziekenhuis
      • behandeling
      • nazorg
      • (palliatieve zorg)

Oncologische chirurgie (ONC)

Principes
  • vaak nodig
    • bij vastweefsel tumoren
      • 60%+ heeft heelkundige behandeling nodig
      • 80%+ komt in aanraking met heelkunde in brede zin
    • bij hematologische tumoren
      • veel minder chirurgie
  • staging
    • cTNM: klinisch
      • hoe
        • eerst enkel met RX
        • daarna CT
        • daarna PET/CT
        • nu meer en meer ook whole-body MRI
        • cave: andere techniek geeft andere staging
        • cave: over-/understaging, false positives
      • richtlijnen per kanker
        • niet van buiten leren
    • pTN: pathologisch
      • geen M
Types
Diagnostisch en staging
  • diagnostisch
    • excisie biopsie
    • incisie biopsie
      • deel van (potentiele) tumor
      • best diep maar smal
  • staging
    • als naaldbiopsie niet mogelijk is
    • laproscopische exploratie
Curatief
  • voorwaarden
    • 1 orgaan
    • M0
    • vrije snedevlakken
  • vaak combinatie met (neo-)adjuvante systeemtherapie
    • neo: voor operatie, anders na
    • types
      • chemo
      • immunotherapie
      • hormoontherapie
      • endocriene therapie
      • bestraling?
    • waarom neo-adjuvant?
      • downsizing
        • shrinking (best case)
        • uit elkaar vallen
      • behandeling micro metastasen
      • info over tumorbiologie
      • prognostische info
      • duidelijkheid over M status
Salvage
  • valt onder curatief
  • na niet-chirurgische behandeling (radio, chemo)
    • "deel dat je niet weg krijgt"
  • vaak bij
    • anus
    • rectum
    • long
    • hoofd-hals
Palliatief
  • supportief i.p.v. curatief
  • quality of life
Debulking
  • indien niet geheel verwijderbaar
  • toch grootste massa verwijderen
  • restanten behandelen met systemische therapie
    • hypertherme intraperitonale chemotherapie (HIPEC)
      • o.a. bij colonCa, ovariumCa
      • spoelen buikholte met verwarmde chemotherapie (heel hoge dosis)
      • daarna na intensieve zorgen
        • pijnbestrijding
        • ionenbalans herstellen
    • pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC)
      • recente innovatie
      • vooral als HIPEC niet mogelijk is
      • via laproscopie
Regionale chemotherapie
  • doel: systemische effect vermijden
  • 1 lidmaat
    • afbinden
  • intravesicaal (blaas)
  • intrathecaal (ruggenmerg)
  • intraperitoneaal (zie boven)
Access
  • poortcatheter = Port-A-Cath (PAC)
    • onderdelen
      • onderhuidse injectiepoort
        • onder sleutelbeen
      • catheter naar hart
    • doel
      • niet elke keer opnieuw patient moeten prikken
      • irritatie kleine venen vermijden
    • welke vene
      • v. cephalica (voorkeur)
      • v. subclavia
      • v. jugularis
    • plaatsing onder lokale verdoving
  • alternatief: PICC
    • in arm
    • komt uit lichaam
      • baden en zwemmen niet mogelijk
    • minder invasief
    • gemakkelijker te verwijderen
Preventief
  • bij erfelijke/familiale belasting
  • thyroidectomie: MEN2 en RET
  • colectomie: FAP
  • leucoplakie op tong: verwijderen
  • orchidopexie (niet-ingedaalde testis): verwijderen
  • mastectomie bij BRCA1 of 2
    • lifetime risk: 60-80% naar 1-2%
Recontructief
  • functioneel vs esthetisch
  • borstreconstructie
    • huidsparend
    • tepelsparend
    • laatste 5j: "genderneutrale thorax"
    • timing
      • primair: reconstructie samen met resectie
        • enkel litteken rond weggenomen tepelhof
      • secundair: reconstructie na resectie en na behandeling
        • meer littekens
    • weefsel
      • eigen weefsel (autoloog)
        • lange, complexe chirurgie
        • meer complicaties
        • mooier resultaat
      • prothese
        • eenvoudige operatie
        • complicaties
          • weinig op korte termijn
          • wel op langere termijn
            • kapselvorming
            • huidnecrose
            • lekkage
            • dislocatie
  • flapreconstructie tong
  • technieken
    • verschuivingsplastiek (huid opschuiven)
    • gesteelde flap
      • bloedvaten blijven in tact
    • vrije flap
      • bloedvaten doorknippen
    • ileo-anale pouch
    • omentumplastiek
    • bottransplantatie (vrij gevasculariseerd)
Anatomische vs niet-anatomische (willekeurig) resectie
  • segmenten lever
  • kwabben longen
Compartimentele resectie
  • vooral bij sarcomen
  • heel compartiment wegnemen
    • tumor
    • spieren
    • bloedvaten
    • zenuwen
    • bindweefsel
Snederanden
  • classificatie
    • R0: curatief
      • minder lokaal herval
      • veel betere prognose
    • R1: microscopische residuele tumor
    • R2: macroscopische residuele tumor
  • aandachtspunten
    • best en-bloc
      • "zo ver mogelijk van tumor wegblijven"
      • doel: geen tumorcellen verspreiden doorheen lichaam
    • orientatie weefsel
      • zodat patholoog weet van mediaal/lateraal/sup/inf is
  • hoe peri-operatief inschatten
    • naar RX
    • naar pathologie
      • vriescoupes: resultaat binnen 30min
Chirurgische toegangswegen
  • open
    • majeure chirurgie
      • littekens
      • complicaties
      • lang herstel
    • voorbeelden
      • laparotomie
      • thoracotomie
      • craniotomie
      • ...
  • minimaal invasief (MIS)
    • zelfde of betere outcome
    • voordelen
      • esthetisch +
      • pijn -
      • complicaties -
      • duur verblijf -
      • bloedverlies -
      • hogere kost operatie, maar lagere kost voor hele verblijf
    • nadelen
      • compexiteit
      • leercurve
      • investering in uitrusting
    • voorbeelden
      • laparoscopie
      • thoracoscopie (VATS)
      • endoscopie
        • diagnostiek
        • behandeling
  • robotchirurgie
    • ergonomie chirurg
    • 3D view
    • geen tactiele feedback
    • docking tijd
    • kost
      • robot (eenmalig)
      • hoge kost + beperkt herbruik instrumenten
    • t.o.v. standaard MIS
      • geen bijkomende voordelen patient
      • vergelijkbare outcome tegen hogere kost
  • lokale ablatieve therapie
    • i.p.v. partiele resectie
    • toepassingen
      • leverkanker
      • nierkanker
      • longkanker
      • botmetastasen
    • hoe
      • percutaan
      • laparoscopie
      • open
    • outcome
      • "wellicht" even effectief als resectie
Loco-regionaal herval
  • triple diagnostiek
    • lichamelijk onderzoek
      • kan zaken vinden die niet op beeldvorming te vinden zijn
    • beeldvorming
    • pathologie
Metastase chirurgie
  • behandeling
    • lymfogeen
      • dissectie of bestraling
    • hematogeen
      • variabel
      • meestal geen chirurgie
  • drainagegebied
  • synchroon (bij diagnose) of metachroon (tijdens follow up)
  • zinvol?
    • voordelen
      • minder circulerende tumorcellen (CTCs)
      • minder verspreiding
      • betere ziektecontrole? onduidelijk
    • nadelen
      • heelkunde nodig
        • herstel
          • uitstel verdere therapie?
    • studies
      • studie 1: geen overall survival (OS) benefit
      • studie 2: wel voordeel, maar heeft belangrijke bias
      • geen definitieve conclusie
  • oligometastasen
    • M <= 5
    • hangt ook af van aantal aangetaste organen
    • curatieve opties soms mogelijk
Hygienische chirurgie
  • initieel beslist om enkel voor systeemtherapie te gaan
    • bv. wegens uitzaaiing
  • problematische wonden door snelle progressie
  • uiteindelijk toch chirurgie overwegen
Post-operatieve complicaties
  • seroomvorming
    • draineren
    • huid is gevoelloos
  • longembool
  • vertraagde wondheling
  • lymfoedeem
  • flapfalen (zeldzaam)
  • bloeding
    • vaak in eerste 24u
Chirurgie bij oncologische complicaties
  • extravasatie: chemo naast ader inspuiten
  • ...
    • (amper besproken)
  • obstructie
  • perforatie

Locoregionale en systemische reacties

  • pre-operatief
    • angst
      • effect
        • sympatisch +
        • immunologisch: NK cell -
        • endocrien: adrenaline en cortisol +
      • R/ psychologische ondersteuning
    • voeding
      • ondervoeding
      • overvoeding
    • conditie
    • co-morbiditeiten
  • intra-operatief
    • tumor handling
      • circulerende tumorcellen (CTCs)
        • verantwoordelijke voor (laattijdige) metastasen
        • kenmerken
          • dormancy
          • zelf-onderhoudend
          • differentiatie
    • verwijderen tumor
    • hypothermie
    • anaesthesie
      • opiaten ~ overleving -
      • niet-volatiel (propofol) > volatiel (sevofluraan gas)
    • bloedtransfusie
      • probeer te vermijden door goede hemostase
      • correlatie met overleving (na correctie voor andere factoren)
    • heelkundig trauma
      • immuunactivatie (TNF-a, IL)
      • neuro-endocriene factoren
        • pijn -> (nor)adrenaline +
        • prostaglandines +
        • corticosteroiden +
        • opioids +
      • angiogene factoren
      • groeifactoren
      • plaatjes activatie
      • samengevat: creeert gunstige setting voor tumorcellen
      • overweeg minimaal invasive chirurgie (MIS)
  • post-operatief
    • angst
    • pijn
    • nuchter: zo kort mogelijk
    • complicaties
    • zie ERAS

Enhanced recovery after surgery (ERAS) programma

  • zorgpad
    • multimodaal
    • peri-operatief
  • doel
    • minimaliseren stress response
  • pre-operatief
    • pre-revalidatie / pre-habilitatie (2-3 weken)
      • rookstop
      • frailty
      • voeding
      • fysieke training
      • psychosociale ondersteuning
    • patient educatie
      • angst voor onbekende wegnemen
    • pre-anesthesie consultatie
  • per-operatief
    • vermijd hypothermie
      • hoe
        • bodywarmers
        • warmte matras
        • bair hugger systeem
      • allemaal lastig voor chirurg
    • MIS
  • post-operatief
    • pijn
      • geen opioids
      • epiduraal
    • nausea
    • vocht
    • early voeding
    • early mobilisatie
    • early sondes verwijderen
    • "enhanced ~ early"

Centralisatie

  • vooral voor zeldzame aandoeningen
  • "practice makes perfect"
  • geeft veel betere outcomes
  • voorbeelden
    • pancreas: 15 centra
    • slokdarm: 10 centra
    • borstkliniek: 72 centra

Principe van Window Of Opportunity (WOO)

  • tijd tussen diagnose en therapie
  • onderzoek
    • medicatie
    • biomarkers
    • ...
  • voorbeeld: reseceerbare borsttumor
    • biopsie na diagnose
    • toedienen nieuwe drug
    • resectie + nieuwe biopsie

Principe van less is more

  • de-escalatie
  • patient centraal
    • quality of life
  • voorbeeld: okselklieruitruiming
    • vroeger bij elke borstkanker patient
    • nu: enkel sentinelklier
      • blauwe kleurstof
      • radioactieve tracer (Tc)
  • betere outcomes

Innovatie

  • fluorescente cyanine
    • tumor vs non-tumor weefsel
    • heel precieze resectie mogelijk
    • kan ook vascularisatie huidflap in kaart brengen
  • (v)NOTES
    • natural orifice transluminal endoscopic surgery
  • augmented reality assisted surgery (ARAS)
  • AI-driven/assisted robotic surgery
  • VR en simulatoren

8-9 Radiotherapie

Wat is radiotherapie

  • therapeutisch
    • 50% kankerpatienten krijgt radiotherapie (RT)
    • vooral curatief
    • soms palliatief
    • goedaardig en kwaadaardig
  • ioniserend
  • disciplines binnen oncologie
    • medische oncologie
    • oncologische chirurgie
    • radiotherapie

Basisconcepten

  • radiobiologie
    • studie van biologische effecten van ioniserende straling op levende weefsels
    • diagnostisch of therapeutisch
  • linear energy transfer (LET)
    • energie afgeleverd over afstand (in )
    • lage LET
      • diffuus
      • herstelbaar
      • indirect
        • vooral effect op water
        • vorming vrije radicalen
        • indien O2 aanwezig
          • heel stabiel, onherstelbaar
        • geen O2
      • bv. electron
    • hoge LET
      • dens
      • onherstelbaar
      • direct
        • rechtstreeks effect op DNA
      • meer schade over kortere afstand
      • bv. alfa deeltje
  • eenheid van bestraling: Gray (Gy)
  • gevolgen celschade
    • herstel
    • apoptose
    • mutatie
  • therapeutische ratio
    • gevoeligheid tumorcellen t.o.v. normale cellen
    • gap tussen twee sigmoidale curves
  • (!) R'en van radiobiologie
    • cf. hallmarks
    • (1) radiosensitiviteit
      • gevoeligheid van weefsels
      • DNA double strand breaks (DSB)
      • heterogeniteit
        • tussen tumoren
        • binnen 1 tumor
        • tussen weefsels
          • huid of slijmvlies: gevoelig
          • spier of zenuw: ongevoelig
        • tussen patienten
      • cell survival curve
        • surviving fraction () vs dosis ()
        • iedere tumor heeft eigen
        • logaritmisch geplot
          • : helling
          • : kromming
        • gevoeligheid
          • heel gevoelig (hoge )
            • seminoma
            • hodgkin
            • lymphoma
          • gevoelig
            • hoofd-hals
            • blaas
            • borst
            • long
          • radioresistent (lage )
            • osteosarcomas
            • hersentumor
    • (2) recovery / repair
      • huid herstelt snel
      • tumor herstelt trager
      • spreid behandeling in de tijd
        • "fractionatie"
          • normaal: 2 Gy/fractie
          • hypofractionatie
          • hyperfractionatie
            • meer nevenwerkingen
    • (3) repopulatie
      • waarom eindeloos itereren geen goed idee is
      • tumorcellen passen zich aan
        • snellere proliferatie
    • (4) reoxygenatie
      • O2 als "radiosensitizer"
      • DNA schade
        • 2/3 indirect
      • oxygen enhancement ratio (OER)
        • dosis zonder / dosis met O2 nodig om effect te hebben
        • typisch 2.5-3.0
      • probleem: tumorweefsel vaak hypoxisch
        • door abberante vasculatuur
      • oplossing: fractionatie
        • goed doorbloed tumorweefsel sterft af
        • meer O2 beschikbaar voor volgende laag
        • herhaal cyclus
    • (5) redistributie
      • minder belangrijk
      • radiosensitiviteit per fase
        • S < G1, G2, M
      • want gecondenseerd DNA is gevoeliger
    • (6) immuun reactivatie
      • minder belangrijk
      • klassiek: radiotherapie heeft anti-inflammatoir effect
      • nieuw inzicht: ook immuunactiverende eigenschappen
        • combinatie met immuuntherapie
  • toepassing 6 R's
    • fractionatie
      • zolang tumor hoge heeft
        • tegenvoorbeeld: prostaatkanker
          • dus: hogere dosis/fractie, minder sessies
    • behandelingstijd verkorten
      • zie repopulatie
    • combinatie radiotherapie met farmaca
      • doel
        • tumorrespons vergroten
        • toxiciteit reduceren

Workflow

  • deeltjes
    • fotonen
    • elektronen
    • protonen
    • C atomen
    • ...
  • terminologie
    • geabsorbeerde dosis: 1 Gray (Gy) = 1 J/kg
    • fractionatie (zie boven)
    • isodosen
      • lijnen met gelijke dosis

Nevenwerkingen

  • lokale behandeling
    • enkel in bestraalde gebied
  • tijdverloop
    • schade is onmiddelijk
    • effect kan later komen
    • acuut (binnen dagen of weken)
      • huidirritatie
    • laattijdig (na maanden of jaren)
      • bv. hartproblemen
  • types
    • deterministisch
      • ernst ~ dosis
      • bv. haaruitval
    • stochastisch
      • risico ~ dosis
      • bv. cataract
  • palliatie
    • kan pijn verminderen
    • kortere schema's
    • hogere doses

Belangrijkste technieken

External beam radiotherapy (EBRT)
  • o.b.v. fotonen
  • geschiedenis
    • na WO2
      • 60Co
        • collimator
        • hoge dosis
        • minder scherpe begrenzing
        • lange halfwaardetijd
      • lineaire versnellers
        • versnelt elektronen
        • geen target: vuur elektronen af
        • Tungsten target: vuur fotonen af
      • beeldvorming evolutie
        • vroeger: RX
        • nu: 3D radiotherapie met CT
      • berekening met computer
    • einde 20e eeuw
      • combinatie
        • chemotherapie
        • chirurgie
  • verloop
    • vooral ambulante patienten
    • wekelijkse consultatie bij radiotherapeut
    • positionering en immobilisatie
      • masker
    • CT scan
    • intekening
      • tumor aflijnen
      • organ at risk (OAR) aflijnen
        • longen
        • hart
        • borst
        • ...
    • bestralingsplan
      • doelvolume
      • dosis
      • dosis-volume histogram (DVH)
        • optimaliseer
          • tumor maximaal bestraald
          • OARs minimaal bestraald
    • toediening fractie
    • verificatie
    • totale duur per sessie: 30-40min
      • slechts 2-4min bestraling
  • casus: Hodgkin's lymphoma (HL)
    • goede prognose
    • vooral opletten voor laattijdige nevenwerkingen
      • decennia later
      • vooral hart
  • recente technieken
    • kleinere volumes
      • betere staging
      • chemotherapie
    • 3D info (PET/CT)
    • intensiteits gemoduleerde radiotherapie (IMRT)
      • standaardtechniek
      • vs conformele radiotherapie (CRT)
        • voorloper
      • multi leaf collimator
        • vorm straal continu aanpassen tijdens bestraling
      • hoge precisie
      • voordelen
        • hoge dosis op doelvolume
        • minder dosis op OARs
      • nadelen
        • gevaar om te missen
          • belang kwaliteitscontrole
    • proton therapie (PT)
      • niet te verwarren met positrons (, PET scanner)
      • sinds 5 jaar in UZ Leuven
      • protonen i.p.v. fotonen
        • zelfde LET
        • zelfde anti-tumoraal effect
      • Bragg peak
        • sterke piek op einde van range
        • geen dosis afgifte voorbij bepaald punt
          • dus minder nevenwerkingen
      • duur
      • grote installatie nodig
        • incl. cyclotron
      • terugbetaling
        • kinderen
        • volwassenen met heel zeldzame kankers
        • niet: Hodgkin's lymphoma
          • hoewel goede match
      • studies op lange termijn nog niet beschikbaar
        • op korte termijn weinig tot geen voordeel
Brachytherapie
  • interne radiotherapie
  • lokale inwendige bestraling
    • brachy = dichtbij
  • geschiedenis
    • 1900: radium 226 (poeder)
    • 1950: 137Ce, 192Ir (draad), 125I
      • minder dikke loden afscherming nodig
      • minder contaminatie
    • 1980: afterloaders
      • enkel applicator implanteren
      • radioactieve bron achteraf aansluiten
      • voordelen
        • veiliger
        • betere dosisverdeling
    • 2000: MRI-geleid
  • voordelen
    • veel hogere dosis dan bij EBRT
    • lokaal
    • minder sessies dan EBRT nodig
  • nadelen
    • invasief
    • enkel voor toegankelijke tumoren
      • borst
      • cervix
      • prostaat
      • huid
      • oog
      • ...
  • tijdelijk of permanent
  • soorten
    • intracavitair
      • cervix
      • endometrium
      • vagina
      • slokdarm
      • bronchus
    • interstitieel
      • prostaat
      • borst
      • lip
      • tong
      • sarcomen
    • intraluminaal
      • slokdarm
      • bronchus
      • galwegen
    • surface = plesiotherapie
    • intravasculair (enkel historisch)
    • intraoperatief
Radionucleotidentherapie
  • interne radiotherapie
  • cf. werking SPECT/PET
  • toepassingen
    • diagnostisch: beeldvorming
    • therapeutisch: bestraling
    • beide samen: theranostics
  • onderdelen
    • radionuclide
      • kan omliggende cellen vernietigen
      • (= elektron) stralers
        • Gallium (Ga)
        • Yttrium (Y)
        • I
        • Lutetium (Lu)
        • ...
    • linker
    • vector molecule
      • DOTATATE
      • ...
  • eerste toepassing: behandeling schildklier met 131I
    • tegelijk vector en radionuclide
  • voordelen
    • heel gericht
    • hoge therapeutische efficientie
    • weinig systemische bijwerkingen
    • betere ziektecontrole
    • betere survival
    • betere levenskwaliteit
  • nadelen
    • doelwit nodig
      • niet voor elke tumor beschikbaar
    • isolatie nodig na toediening
      • enkele dagen
    • nevenwerkingen
      • beenmerg toxiciteit
      • RT: droge mond, misselijkheid, ...

Samenvatting

  • extern, lokaal: EBRT
  • intern, lokaal: brachytherapie
  • intern, systemisch: radionucleotidetherapie

10-11 Geneesmiddelen

  • examen
    • klassen (incl. suffix) kennen
      • namen geneesmiddelen illustratief
      • eventueel 1 voorbeeld per klasse
    • niet: pathways tekenen
    • niet: nevenwerkingen per geneesmiddel
      • wel: algemeen idee van nevenwerkingen
  • oncologie is relatief recente discipline
    • nog maar 17 jaar erkend
    • vroeger: internisten
  • setting
    • curatief
    • supportief
    • palliatieve therapie
    • palliatieve zorg
    • terminale zorg

Cytotoxische chemotherapie

  • soorten
    • curatieve chemotherapie
      • als enige modaliteit
        • geen chirurgie
        • geen radiotherapie
      • enkel zinvol als we 100% kankercellen kunnen doden
      • minderheid (2%) kankerbehandelingen
        • vooral bij kiemceltumoren
          • voorbeelden
            • seminoma
            • Hodgkin's lymphoma
    • adjuvante chemotherapie
      • na heelkundige behandeling
      • microscopische restanten vernietigen
    • neo-adjuvante chemotherapie
      • voor heelkundige behandeling
      • maakt chirurgie gemakkelijker
      • geeft info over efficientie
    • inductiechemotherapie
      • voorbereiding op andere behandeling
      • vorm van neo-adjuvante therapie
        • of andersom?
    • concomitante chemoradiotherapie
      • chemotherapie + radiotherapie tegelijk
    • onderhoudschemotherapie
      • controle houden over langere termijn
    • consolidatiechemotherapie
      • bij patienten in remissie
      • vergroot kans op duurzame controle van kanker
    • palliatieve chemotherapie
      • focus op comfort / QoL
  • algemene principes
    • snel delende cellen
      • cellen in G0 fase niet getroffen
      • meestal via
        • DNA schade
        • apoptose
      • niet selectief voor kankercellen
        • assumptie: niet-kankercellen herstellen sneller
    • aanpak
      • monotherapie
      • combinatietherapie
        • synergisme:
    • lokaal vs systemisch (indien uitgezaaid)
    • doelen
      • prognose verbeteren
      • levenskwaliteit verbeteren
  • modellen
    • (1) Skipper-Schabel-Wilcox
      • exponentieel groeiende tumor
        • niet realistisch
      • per dosis: constant % cellen sterft af
    • (2) Norton-Simon
      • Gompertzian growth
        • sigmoidale functie
      • beide factoren niet constant
    • (3) Hryniuk
      • "dosis intensiteit"
      • belang van dosis per tijd i.p.v. totale dosis
      • beter effect bij
        • hogere dosis per toediening
        • meer frequente toedieningen
    • (4) Goldie-Coldman hypothese
      • resistentie ~ genetische instabiliteit
      • constante mutatie rate
      • resistente cloon bij elke kanker
      • inzichten
        • alternerende chemotherapie
        • kleine tumor beter te genezen
  • therapeutische index (TI)
    • herhaling therapeutische ratio les 8-9
      • effective dose (ED)
      • toxic dose (TD)
    • chemotherapeutische index =
  • geschiedenis
    • yperiet = mosterdgas
    • antifolaten tegen leukemie
    • ...
  • indicaties
    • bijna alle tumoren
      • solide
      • hematologische
    • uitzonderingen
      • goedaardig
      • primaire resistente tumoren
    • recent minder gebruik
      • betere alternatieven beschikbaar
  • toediening
    • PO
    • IV
    • intra-arterieel
    • intracavitair
    • topisch
    • perfusie
  • (ziekte)progressie
    • groei van gekende letsels
    • ontstaan van nieuwe letsels
    • gemengde respons
      • afnemen + toenemen tegelijk
      • wordt toch gezien als progressie
        • teken van resistentie
      • pseudo-progressie bij immuuntherapie
    • responding resistance
      • tumor reageert initieel op behandeling
      • is al terug gegroeid tegen volgende behandeling
      • "stalemate"
  • checkpoints in celcyclus
    • (1) G1-S
      • beschadigd DNA
    • (2) intra S
      • beschadigd of onvolledig gerepliceerd DNA
    • (3) G2-M
      • beschadigd DNA
    • (4) M
      • disfunctie spoelfiguur
Werking per fase
  • moment van schade
    • komt voor checkpoint: moment van groeistop
Niet fase specifiek
  • alkylating agents ( alkanen)
    • effect
      • linking in DNA
        • vaak guanine (G)
        • intrastrand
        • crosslink
      • single strand break (SSB)
      • double strand break (DSB)
      • "bifunctioneel": twee alkylgroepen
    • Stiktofmosterd
      • Cyclofosfamide
      • Ifosfamide
      • Bendamustine
    • Nitrosurea
      • Lomustine
      • Carmustine
    • Dacarbazine
    • Temozolomide
  • platinum-based
    • Cisplatin
G1 fase
  • hormonaal
    • Tamoxifen
  • enzymes
    • (Peg)asparaginase
  • ...
S fase
  • antimetabolieten
    • doel: DNA synthese verhinderen
    • dihydrofolaatreductase (DHFR) inhibitoren
      • effect
        • folaatcyclus
        • inhibeert omzetting dUMP naar dTMP
      • Methotrexate (MTX)
        • gelijkaardige structuur als foliumzuur
        • foliumzuur gebruikt als "antidote" na zware dosis
      • Pemetrexed
    • pyrimidine (C/T/U) analogen
      • Cytarabine
    • purine (A/G) analogen
      • Fludarabine
G2 fase
  • topo-isomerase
    • enzyme tijdens DNA replicatie
    • twee klassen
      • topo-isomerase I (SSB + ligatie)
        • Topotecan
      • topo-isomerase II (DSB + ligatie)
        • Etoposide
          • behoort ook tot de podophyllotoxins
  • antitumor antibiotics (AB)
    • meerdere werkingsmechanismen
    • Anthracyclines
      • Doxorubicine
    • Bleomycine
    • Mitomycine C
    • DNA minor groove binders
      • Dactinomycine
      • Trabectedine
M fase
  • microtubule inhibitors
    • stabilizers
      • Taxanes
        • Paclitaxel (US variant)
        • Docetaxel (EU variant)
      • Epothilones
      • Colchicine
    • destabilizers
      • Vinca alkaloids
        • Vincristine
      • Halichondrins
        • Eribuline
      • Maytansines

Doelgerichte therapie

  • "doelgericht"
    • kankerspecifiek doelwit
    • waarvan kankercel afhankelijk is
    • selectief
  • screening
    • ...
  • hormonale therapie
    • enkel historisch belangrijk?
  • monoclonale antistoffen (MAB)
    • zie hoofdstuk rond immuuntherapie
  • kleine moleculen
    • tyrosine kinase inhibitoren (bv imatinib, osimertinib)
    • serine/threonine kinase inhibitoren (bv dabrafenib, everolimus)
    • enzyme inhibitoren (bv vorasidenib, olaparib)
    • proteine interactieremmers (bv venetoclax)
    • antisense oligonucleotiden (nog geen toepassingen)
  • specifieke signaaltransductie pathways
    • celdeling
    • cell survival, apoptose
    • immuungemedieerde celschade
    • angiogenese
Klasse Stam Voorbeeld
PARP inhibitoren -parib Olaparib
tyrosine kinase inhibitoren -tinib Imatinib
angiogenese inhibitoren -anib Vandetanib
PI3 kinase inhibitoren -lisib Alpelisib
BRAF inhibitoren -rafenib Vemurafenib
MEK inhibitoren -metinib Trametinib
mTOR inhibitoren -olimus Temsirolimus
cyclin dep. kinase (CDK) inhib. -ciclib Palbociclib
proteinase inhibitoren -zomib Bortezomib
chimere MABs -xi-mab Cetuximab
Gehumaniseerde MABs -zu-mab Trastuzumab
Humane MABs -u-mab Ipilimumab
  • toepassing kan veranderen doorheen tijd
  • -ib: inhibitor
  • -mab: monoclonal antibody
    • chimeer: uit muizen
    • -tu-: tumor
PARP inhibitoren
  • homologous recombination (HR)
    • herstel van DSB
    • defect in BRCA cellen
  • PARP: poly(ADP-ribose) polymerase
    • herstel van SSB
    • kan normaal nog opgevangen worden door HR bij mislukking
  • dus: PARP inhibitoren efficient bij BRCA cellen
    • want beide repair mechanismen defect
    • resultaat: apoptose
Tyrosine Kinase inhibitoren (TKI)
  • onderdelen
    • extracellulair: ligand binding
    • intracellulair: ATP binding
  • functie
    • forforylatie van tyrosine
    • signalisatie (on/off switch)
  • afwijkingen
    • overexpressie (bij normale hoeveelheid ligand)
    • hyperactivatie (meer ligand bij gewone receptorexpressie)
    • mutatie
      • geen extracellulaire component
      • altijd ("constitutief") actief
  • voorbeeld: BCR-ABL mutatie
    • translocatie chromosoom 9-22
    • maakt nieuw eiwit dat nergens anders voorkomt
    • bindingsites
      • ATP
      • catalytic site
    • BCR-ABL inhibitoren blokkeren beide (of enkel ATP?) sites
  • angiogenese remmers
    • ligand: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
    • receptor: VEGFR
    • inhibitie
      • antilichamen tegen ligand
      • antilichamen tegen receptor
      • tyrosine kinase inhibitoren
  • RET inhibitoren
    • "rearranged during transfection"
    • multiple endocriene neoplasie (MEN)
      • MEN2 syndroom
  • ALK inhibitoren
    • longkanker
  • FLT-3 mutaties
    • "feline McDonough sarcoma (fms) - like tyrosine kinase 3"
    • nevenwerkingen
      • anemie
      • cytopenie (minder bloedcellen)
  • FGFR (fibroblast groeifactor receptor)
    • blaaskanker
    • nevenwerkingen
      • hyperfosfatemie: pijnlijke gewrichten
      • retinopathie: wazig zicht
      • anorexie
      • dysgeusie (slechte smaak)
  • EGFR en HER inhibitoren
    • reversiebel of niet-reversiebel
    • EGFR
      • overexpressie in hoofd-hals kankers
      • niet-kleincellige longkanker (Aziatische vrouwen)
      • colonkanker
      • behandeling: cetuximab
        • voorkomt dimerisatie van receptor
        • nevenwerkingen -> belang van opvangen toxiciteit
          • risico op allergische reactie
            • IgE mediated
            • soms na tekenbeet
          • rash
            • littekens
          • nagelbed ontstoken
          • dikker haar
          • hypomagnesemie
    • HER2 inhibitoren
      • borstkanker
      • maagkanker
      • behandeling: trastuzumab
        • risico: cardiotoxiciteit
  • NTRK inhibitoren
    • tumor agnostisch
    • klein percentage van groot aantal tumoren
Intracellulaire drug targets
  • Phosphatidyl-Inositol 3-Kinase (PI3K)
    • PIK3CA mutatie
    • 50% endometriumkanker
    • 40% borstkanker
    • behandeling: PI3K- inhibitoren
    • veel nevenwerkingen
      • beperkte toepassingen
  • RAF
    • Ras-Raf-MEK-ERK pathway
    • BRAF V600E puntmutatie
      • constitutieve activatie (zonder ligand binding)
      • 50% melanomen
      • hairy cell leukemie
      • behandeling: BRAF kinase inhibitoren
  • MEK inhibitoren
    • aanvulling bij BRAF (in zelfde pathway)
    • bij neurofibromatose
  • mammalian Target Of Rapamycine (mTOR)
  • Bruton Tyrosine Kinase (BTK) inhibitoren
    • B cell lymphoma
  • Cyclin Dependent Kinase (CDK) inhibitoren
    • inhibitie celcyclus
    • hormoongevoelig borstcarinoma
    • nevenwerkingen
      • neutropenie (matig)
      • aften
      • diarree
  • Hedgehog pathway inhibitoren
    • basocellulair carcinoom (huidkanker)
      • eenmalig: behandelen met excisie
      • herhaald: basaal cel naevus syndroom
  • Isocitraat dehydrogenase inhibitoren
    • epigenetische inhibitor
    • in citric acid cycle (Krebs)
    • dimeer: twee subunits
    • variaties
      • wild type / wild type (normaal)
        • isocitraat -> -ketoglutaric acid (KG)
      • wild type / mutatie
        • -ketoglutaric acid -> D-2-HG
        • doel medicatie: omzetting blokkeren
      • mutatie / mutatie
        • inactief

Intermezzo: clinical trials

  • (fase 0)
  • fase I
    • toxiciteitsstudie
    • kleine groep (20-80)
    • dosis opdrijven per cohorte tot onacceptabele nevenwerkingen
    • eindpunt
      • maximum tolerated dose (MTD)
      • minimal target inhibition dose
  • fase II
    • grotere groep (100-300)
    • bepalen: criteria om naar fase III te gaan
    • eindpunt: surrogaat (bv. response rate)
    • problemen
      • selection bias
        • vermindert door randomized fase II
          • meer mensen nodig
          • twee groepen (of "armen")
            • controle
            • experimenteel
          • niet formeel vergelijkend
          • nog altijd fase III nodig om meerwaarde aan te tonen
      • alleen meetbare letsels
      • geen intent to treat (ITT) analyze
        • "as treated"
        • moeilijk te vergelijken met historische data
      • geen independent reviews
        • door onderzoeksteam zelf
        • te optimistisch
  • fase III
    • heel grote groep (1000-3000)
    • randomized controlled trials (RCTs)
    • onderzoek effectiviteit
    • eindpunt: klinische outcome
      • overall survival (OS)
        • niet haalbaar: te lang wachten (jaren, decennia)
        • surrogaten
          • progression-free survival (PFS)
            • vertekend beeld bij sequentieel vs combinatietherapie
            • oppassen bij adjuvante therapie
          • time to first subsequent therapie
          • time to second progression
          • time to second subsequent therapie
      • QoL
        • vooral in palliatieve setting
        • PFS: slechte surrogaat
        • Karnofsky index
          • 100%: geen klachten
          • ...
          • 50%: belangrijke nood aan hulp (bedgebonden)
          • ...
          • 0%: dood
          • alternatief: ECOG/WHO schaal (score 0-5)
        • common toxicity criteria (CTC van het NCI)
          • dose limiting toxicity (DLT)
          • adverse events (AE)
          • serious adverse events (SAE)
          • "goed verdragen" = "feasible"
          • gradaties
            • (1) mild
            • (2) matig: minimaal, lokaal, niet-invasief
            • (3) ernstig: invaliderend, opname/verlenging
            • (4) levensbedreigend: intensive care
            • (5) overlijden
          • voorbeelden
            • diarree
            • allergie
            • bilirubine
              • LLN: lower limit of normal
              • ULN: upper limit of normal
            • thrombopenie
        • clinical benefit response
          • QoL criterium bij Gemcitabine studie voor pancreaskanker
          • evolutie van
            • gewicht
            • pijn
              • score
              • pijnstilling
            • Karnofsky index
        • patient reported outcome (PRO)
          • a.h.v.
            • dagboeken
            • health related QoL
            • quality of life questionnaires (QLQ)
              • EORTC QLQ
                • functional scales
                • symptoms scales
                • overall scales
          • bevinding: immuuntherapie > chemotherapie
  • fase IV
    • na approval
    • post-marketing surveillance studies
  • hoe therapeutisch effect beoordelen?
    • RECIST
    • meetbare letsels
      • max 5 letsels
      • max 2 per orgaan
    • meting grootte (lange en korte as)
      • vergelijk met start
      • vergelijk met nadir (laagste meting in traject)
    • a.h.v. tumormerkers
    • indeling
      • complete response (CR)
        • alle target letsels weg
        • alle non-target letsels weg
        • geen nieuwe letsels
      • partial response (PR)
        • targets: 30%+ decrease from baseline
        • non-targets: geen progressie
        • geen nieuwe letsels
      • progressive disease (PD)
        • targets: 20%+ increase from nadir
        • non-target: progressie
        • wel nieuwe letsels
      • stable disease (SD)
        • tussenin
          • geen PR
          • geen PD
    • criteria
      • response rate
      • clinical benefit rate
        • indien stabilisatie ook goed is
      • zinvol: 20-25%
        • i.f.v. nevenwerkingen
      • verandert i.f.v. scan frequentie
        • hogere f: meer SD
  • hoe individuele cases beoordelen?
    • klinisch beter
    • nevenwerkingen
    • beeldvorming
    • pseudoresponse
      • lijkt beter op MRI na behandeling
      • in praktijk geen verandering
      • contrast geraakt moeilijker in tumor
    • pseudoprogressie
      • toename van letsel
      • neemt daarna af (zonder therapie)
  • resistentie
    • primaire resistentie
      • hele tumor
      • sanctuary sites
        • zones binnen tumor
        • voorbeelden
          • hersenen (wegens BBB)
          • teelbal
    • verworven resistentie
      • single drug resistentie
      • multi drug resistentie (MDR)
    • mechanismen
      • ...
      • alternatieve metabole pathways
      • verbeterde repair mechanismen
      • mutaties

Toxiciteit

  • vermoeidheid
  • myelosuppressie
    • neutropenie
      • behandeling: groeifactoren (G-CSF)
        • doel
          • verbeteren tolerantie chemo
          • verbeteren efficientie chemo
          • QoL+
        • neveneffecten
          • botpijn
            • R/ paracetamol
      • neutropene koorts
        • criteria
          • 38.5+ (zonder antipyretica)
            • of 38+ gedurende 1u+
          • neutrofielen < 500 / mm3
            • of ...
        • urgentie
        • risico inschatting
          • laag: ambulant
            • AB: amoxycilline/clavulaanzuur + quinolone
            • alarmtekenen: opname
            • 48u koorts: opname
    • anemie
      • behandeling
        • ijzer supplementen
          • slechte absorptie bij kankerpatienten
        • transfusie (voorkeur)
        • erythropoietin (EPO)
          • minder nood aan transfusie
          • slechtere uitkomst
          • risico op trombose
            • verhoogt mortaliteit
          • niet gebruiken bij curatieve therapie
    • thrombopenie
      • behandeling: thrombopoietin (TPO), transfusie
  • mucositis
  • nausea en braken
    • minder met nieuwe middelen
    • indeling
      • acuut (binnen 24u)
      • uitgesteld (na 1-5d)
      • doorbraak
        • zelfs onder behandeling
      • anticiperend
        • geconditioneerd
        • behandeling: benzos
      • refractair
        • steeds terugkerend
    • factoren
      • middel
        • emetogeen: kans op braken
          • hoog: 90%+
          • gemiddeld: 30-90%
          • laag: 10-30%
          • minimaal: 10%-
      • dosis
      • toedieningswijze
      • alcoholisme
      • geslacht: man < vrouw
      • leeftijd: oud < jong
      • angst
      • reisziekte
    • locatie
      • centraal
      • perifeer
        • o.b.v. serotonine
    • anti-emetica
      • steroiden
        • dexamethason
        • methylprednisolon
      • 5HT antagonisten
        • enkel effect op acuut braken
      • neurokinine 1 (NK1) receptor antagonisten
      • dopamine antagonisten / neuroleptica
        • olanzapine
      • benzos
        • alleen en als enige effect op anticipatoir braken
        • lorazepam (Imodium)
  • diarree
    • loperamide
    • bij tyrosinekinase inhibitoren
      • therapie pauzeren
    • bij immuun checkpoint inhibitoren
      • Crohn-achtige symptomen
      • R/ steroiden
  • constipatie
    • vaak door opiaten
      • standaard combineren met laxeermiddel
  • alopecie
    • na 3-4w
    • hergroei 6-8w na laatste toediening
    • preventie: cold cap
  • infertiliteit
  • premature menopauze
  • teratogeniciteit
  • vertraagde wondheling
  • longtoxiciteit
    • bij methotrexaat
      • koorts, hoest, hypoxie, infiltraten
      • reversiebel
    • bij bleomcine
      • risico op fibrose
    • bij docetaxel
      • pleura uitstortingen
  • neurotoxiciteit
    • algemene symptomen
      • perifere neuropathie
      • krampen
    • bij
      • vinca-alkaloiden
      • cisplatinum
        • gehoorsdaling, tinnitus
      • taxanen
      • ADCs (nieuwe middelen)
    • preventie: ijswanten voor handen en voeten
    • encephalopathie bij ifosfamide
    • PRES bij TKI
  • nefrotoxiciteit
    • tubulopathie
    • institiele nefropathie
  • urotheliale toxiciteit
    • preventie: verhoogde diurese (uromitexan)
  • cardiotoxiciteit
    • acuut
      • ritmestoornissen
      • ECG afwijkingen
      • infarct
    • cumulatief
      • cardiomyopathie
      • hartfalen
    • monitoring ejectiefractie LV
  • hepatotoxiciteit
    • DDX
      • ...
      • autoimmuun hepatitis na immuuntherapie
    • veel leversteatose
  • mucositis
    • 40% incidentie bij standaarddosis chemo
    • zeer hoog bij hoge dosis chemo of bij radiotherapie
    • start 5-7 dagen na start
      • duurt enkele dagen (max 3w)
      • ~6w bij radiotherapie
    • preventie
      • mondhygiene
      • geen pikant / zuur
      • orale cryotherapie (ijsschilfers)
    • symptoombestrijding: lidocaine
    • low level laser
      • minder pijn
      • minder mucositis
      • QoL
      • minder sondevoeding
  • smaakverandering
  • varia
    • aders
      • veneuze sclerose
      • phlebitis
      • necrose na extravasatie
        • voorkeur voor verblijfskatheter
    • koorts
    • allergie
    • cutane reacties
    • fotosensitisatie
    • nagelafwijkingen
    • conjunctivitis
    • hand-voetsyndroom
      • preventie: hydratatie, geen strakke schoenen
  • skeletal related events
    • preventie: botversterkers
      • vroeger: bisfosfonaten (IV)
      • nu: denosumab
        • subcutaan (bij huisarts)
        • calcium + vit D supplement nodig, anders hypocalcemie
      • bijwerkingen
        • osteonecrose kaakbeen (MRONJ)
  • tumor lysis syndrome
    • lactaat acidose
    • hyperuricemie (urinezuur +)
    • hyperphosphatemie
    • hyperkaliemie
    • hypocalcemie
    • nierinsufficientie
    • preventie
      • hydratatie
  • interacties met andere medicatie
    • geen NSAID
    • bij MTX geen
      • sulfonamiden
      • tetracyclines
      • macroliden
      • vitamine C
      • PPI bij hoge dosis
    • paracetamol meestal OK
    • cytochroom P450: veel interacties

Hormonale therapie

  • glucocorticoiden
    • apoptose bij lymphoide kankers
    • supportief
      • anti-emeticum
      • inflammatie -
      • oedeem -
  • hormoongevoelige kankers
    • 80% borstkankers
      • ER: estrogen
        • functie: transcriptiefactor
        • aromatase remmers
          • niet-steroidale anti-oestrogenen
            • tamoxifen
              • receptor blokkeren
            • raloxifen
            • kunnen op andere plaatsen ook pro-oestrogeen effect hebben
          • steroidale anti-oestrogenen
            • Fulvestrant
        • nevenwerkingen
          • niets ernstig
          • wel verveled
            • vaker
              • vapeurs
              • stijfheid
            • zeldzaam
              • verhoogde kans op baarmoederkanker
              • osteoporose
      • PR: progesteron
    • 90% prostaatkankers
      • androgeen deprivatie
      • castratie
        • heelkundig
        • chemisch
          • reversiebel
    • meningiomen
    • somatostatine (SST) analogen
      • carcinoidsyndroom
        • flushes in gelaat
        • diarree
      • neuro-endocriene tumoren (NETs)
      • palliatief
        • maligne darmobstructie

Immuuntherapie

  • soorten
    • innate = aangeboren
    • adaptive
      • B cells
      • T cells
  • waarom werkt immuunsysteem niet?
    • gebrekkige antigen presentatie
    • verlies van antigeniciteit
      • geen binding aan B/T cel
    • verlies van immunogeniciteit
      • geen immuunreactie
  • twee klassen
    • passief: effect op tumor
      • monoclonale antistoffen (MABs)
        • vormen
          • ongeconjugeerd (naakt)
            • anti CD20
            • anti HER2/neu
            • anti EGFR
            • anti VEGF
          • antibody-drug conjugaat (ADC)
          • radio-immunotherapie
          • bispecifieke T-cell engager (BiTE)
            • immuunsynaps: brug tussen T cel en tumorcel
            • enkel bij patienten met specifiek HLA type
        • hoe ontwikkelen
          • immunisatie in muizen (-o-)
          • chimeer (-xi-)
          • humanized (-zu-)
          • menselijk (-u-)
      • adoptief
        • synoniemen
          • adoptive T ell therapy (ATC)
          • T cell transfer therapy
          • cellular immunotherapy
        • algemeen: ex vivo modificatie van autologe T cellen
        • stappen
          • isoleren: leukapheresis (= aferese van WBC)
          • activatie / transductie
            • o.b.v. specifieke tumor
            • criteria voor target antigen
              • efficacy: sterke expressie op tumor
              • safety: enkel op tumor
          • expansie
          • opnieuw toedienen
            • eenmalig
            • na lymfodepletie (door chemotherapie)
        • chimeric antigen receptor T cells (CART)
        • werkt goed bij leukemie
        • opletten voor toxiciteit
    • actief: effect op immuunsysteem
      • cytokines
        • interferon alpha
        • IL-2
        • verlaten: te veel toxiciteit/nevenwerkingen
      • kanker vaccins
        • Bacil Calmette Guerin
          • levend verzwakte stam
          • inbrengen in blaas bij oppervlakkig blaasCa
          • recidief voorkomen
          • opwekken cytokines en T cel infiltratie
      • checkpoint inhibitoren
        • normaal
          • twee bindingen tussen T cel en tumor cel
            • (1) antigen - T-cel receptor
            • (2) PD-L1 - PD-1
            • dan: geen T-cel killing
        • medicatie die receptoren (2) blokkeren
          • anti-PD-L1
          • anti-PD-1
          • dan: wel T-cel killing
        • spectaculaire vooruitgang in behandeling
        • kan auto-immuunziektes nabootsen
          • soms pas na weken, maanden
      • ?
        • Toll-like receptor (TLR) agonist
          • op macrofagen en dendritische cellen
          • activatie innate immuun systeem
            • cytokines
          • T cel respons (via antigen presenterende cellen)
        • Talimogeen Laherparepvec (TVEC)
          • oncolytisch virus
          • genetisch gemodificeerde HSV1
          • selectief voor kankercellen
          • productie GM-CSF
            • trekt dendritische cellen aan
            • stimuleert macrofagen en monocyten: cytokines
          • bij melanoma

12 Supportieve zorg

  • integratieve oncologie (IO)
    • "zieke i.p.v. ziekte behandelen"
    • combinatie van
      • conventionele therapie
      • leefstijl aanpassing
      • complementaire therapieen
    • positieve communicatie
      • asseertief
      • empathisch
      • kalmte uitstralen
      • vermijd kritiek, luister, ondersteun
    • shared decision making (SDM)
  • gedragsveranderingen
    • complex
    • hoe volhouden
    • zorgverlener als coach
    • tools aanleren
    • COM-B model
      • competenties (C)
      • mogelijkheid (O)
      • motivatie (M)
    • SWOT analyse
      • strenghts
      • weaknesses
      • opportunities
      • threats
    • positieve ingesteldheid
      • I can't -> yes I can
    • SMART doelen
      • specific
      • measurable
      • achievable
      • relevant
      • time-bound
    • tiny habits methode
      • kleine stapjes
        • lage drempel
      • grote resultaten
      • inbouwen in routine
    • gespreksinstrument
      • spider chart met elk van de 8 leefstijlpeilers
      • score
        • goed
        • matig
        • niet goed
      • handboek voor zorgverleners
    • kankerdiagnose = teachable moment

Leefstijlpeilers

Voeding
  • oorzaak 40% kanker
  • fysiologie
    • hormonale ontregeling
      • insuline
      • oestradiol
      • insulin growth factor (IGF-1)
  • omgekeerde voedingsdriehoek
  • dieet
    • Mediterraans
      • groenten
      • fruit
      • noten
      • volkoren granen
      • vis
      • olijfolie
    • DASH
    • MIND
    • Scandinavisch
    • Vegetarisch
  • nationale voedselcomsumptiepeiling (in Belgie)
    • Belg eet niet erg gezond
    • te weinig groenten, fruit, ...
    • te veel rood vlees, alcohol, ...
  • chrononutritie
    • eet op vaste tijdstippen
    • link met bioritme
  • supplementen
    • geen sterke evidentie
    • best uit voeding halen
    • tekorten aanvullen wel goed idee
    • cave: antioxidanten
      • interferentie met chemotherapie
    • vitamine D
      • zonlicht
      • activering in lever en nier
    • curcumine
      • 1g/30g kurkuma
      • anti-inflammatoir effect
      • hoe opnemen in lichaam?
    • groene thee
    • soja
      • mogelijk nuttig bij hormoongevoelige borstkanker
  • doelen
    • educatie
    • evaluatie dieet en voedingsstatus
      • gewicht / BMI
      • lichaamssamenstelling (vet, spieren, ...)
      • ontstekingsmerkers
      • stofwisseling in rust
      • fysiek functioneren
      • supplementengebruik
    • voedingsadvies
      • schriftelijk
      • haalbaar
      • duurzaam
      • 80/20 regel
        • af en toe ongezond eten is OK
      • begin met toevoegingen i.p.v. schrappingen
      • herinrichting bord
      • juiste vetten
      • mealprep
      • etiketten lezen
        • nutriscore
        • kcal
        • hoofdbestanddeel staat eerst
        • max 5 ingredienten
  • oncodietiste
    • eiwitrijk
      • eiwitbehoefte i.f.v. leeftijd, activiteit, ziekte
    • vetrijk
Beweging
  • 30-40% impact op overleving
  • fysiologie
    • geslachtshormonen -
    • insuline -
    • inflammatie -
    • obesitas -
    • immuun +
    • spijsvertering +
  • aanbeveling
    • cardio / aeroob
      • 150-300 min/week aan matige intensiteit
        • 3-7 sessies per week
        • 50-70% max hartslag (220-leeftijd)
        • combineerbaar met praten
      • 75 min/week aan hoge intensiteit
        • 3-5 sessies per week
        • 70-85% max hartslag
        • enkel korte zinnen
    • krachttraining
      • 2-3 sessies per week
    • botbelastende oefeningen
  • effecten
    • vermoeidheid -
    • pijn -
    • misselijkheid -
    • hart- en longfunctie +
    • uithouding en spierkracht +
    • QoL
    • minder dosisaanpassingen
  • bewegingsdriehoek
  • beweging op verwijzing
Slaap
  • kwaliteit
  • ritme
  • fysiologie slapeloosheid
    • inflammatie +
    • melatonin -
    • orexin neurons +
  • aanbeveling
    • duur: 7-9u
    • efficientie: 85% van tijd in bed
    • op eigen bioritme
    • regelmaat
    • kwaliteit: diep
  • slaaphygiene
    • kamer: stil, donker, koel
    • slaapdruk opbouwen overdag (helder licht)
    • niet
      • caffeine
      • middagdutjes
      • scherm voor slapen
      • nicotine
      • alcohol
      • zwaar eten
      • slaapmedicatie
  • behandelingen tegen insomnia = slapeloosheid
    • CBT (zie onder)
      • slaaphygiene
      • stimulus control
        • enkel slapen in slaapkamer
        • weggaan bij insomnia
      • sleep restriction
        • gradueel opbouwen (4u, 4u15, ...)
      • relaxation
      • cognitive
        • zelfbewustzijn
      • wrap-up
    • lichttherapie
      • adenosine opbouw
      • doel: slaapdruk opbouwen
    • melatonine
      • vermijd blauw licht
      • tryptofaanrijke voeding
        • omzetting naar serotonine -> melatonine
    • slaapmedicatie
      • korttijdig
        • gewenning na 1 week
      • enkel bij disfunctie
      • programma's bij huisart en apotheek om af te bouwen
    • slaapdagboek
  • complementaire therapieen
    • fysiek
      • acupunctuur
      • reflexologie
      • yoga
      • tai chi of qi-gong
    • mind-body
      • hypnose
      • sofrologie (= relaxatietechniek)
      • mindfulness en meditatie
    • natuurlijk
      • aromatherapie
Emotioneel welzijn
  • depressie
  • anxiety
  • komen vaak voor na kanker
  • verhogen mortaliteit
  • complementaire therapieen
    • mindfulness
    • yoga
    • relaxatie
    • muziektherapie
    • reflexologie
    • hypnose
    • aromatherapie
  • aanbevelingen
    • tijd nemen om te verwerken
    • gevoelens uiten
    • zorgen voor anderen
    • actief blijven
    • psycholoog
    • ...
Sociale steun en verbinding
  • kwaliteit > kwantiteit
  • kwadranten
    • emotioneel
    • praktisch
    • informatief
    • motivationeel
  • invloed op
    • neuro-endocriene functies
    • overleving
  • fysiologie
    • HPA as
    • isolatie ~ inflammatie
  • experiment: sociale inclusie en fMRI
    • exclusie ~= fysieke pijn
      • vermindert met paracetamol
  • eenzaamheidsvragen
    • 3 vragen: hoe vaak ...
      • gezelschap missen
      • buitengesloten
      • geisoleerd
    • punten
      • zelden: 1
      • soms: 2
      • vaak: 3
    • totaal: score 3-9
  • tools
    • sociaal netwerk in kaart brengen
      • ecogram
      • netwerkcirkel
      • anti-kankerteam
        • kwadranten
        • wie geeft en wie vreet energie?
    • lotgenoten groepen
    • interactie met dieren
    • vrijwilligerswerk
Intermezzo: tijdens therapie

  • pijn
    • gewrichtspijn
      • acupunctuur
      • yoga
    • algemene pijn
      • acupunctuur
      • acupressuur
      • reflexologie
      • massage
      • yoga
      • geleide visualisatie
    • perifere neuropathie
      • acupunctuur
      • acupressuur
      • reflexologie
    • chirurgische pijn
      • hypnose
      • acupunctuur
      • acupressuur
      • muziektherapie
    • pijn tijdens palliatieve zorg
      • massage
    • varia
      • mindfulness
      • biofeedback
      • CBT
      • relaxatie
      • beweging
      • voeding
  • vermoeidheid
    • beweging
    • CBT
    • mindfulness
    • tai chi of qi gong
    • psycho-educatie
    • American ginseng
      • supplement
  • misselijkheid en braken
    • muziek
    • yoga
    • acupunctuur
    • acupressuur
    • biofeedback
    • CBT
    • hypnose
    • geleide visualisatie
    • relaxatie
Intermezzo: na therapie
  • stilvallen
  • schade opmeten
  • balans zoeken
  • re-connecteren
  • chronische stress +
  • vermoeidheid
    • beweging
    • CBT
    • mindfulness
    • yoga
    • acupressuur
    • moxa
  • angst (verloop, herval, ...)
    • mindfulness
    • yoga
    • acupunctuur
    • tai chi of qi gong
    • reflexologie
  • depressie
    • mindfulness
    • yoga
    • tai chi of qi gong
Chronische stress
  • duidelijke negatieve impact op overleving
  • pathofysiologie
    • cortisol
    • noradrenaline
  • hoe omgaan
    • draaglast -
      • rust
      • stressoren herkennen en aanpakken
    • draagkracht +
      • levensstijl
      • bewging
      • slaap
      • ontspanning
      • sociae steun
      • zingeving
  • herstelfases (cf. burn out)
    • (1) verplichte rust
    • (2) vermoeidheid ervaren
    • (3) geleidelijk opnieuw belasten
      • herken grenzen, signalen lichaam
  • energie
    • gevers
      • worden vaak eerst geschrapt (slecht idee)
    • nemers
  • stressdagboek
  • ademhalingsoefeningen
    • buikademhaling
    • box breathing
    • ...
    • directe impact op autonoom zenuwstelsel
  • lichaamsbeweging
  • mindsweep / piekerkwartier
    • alles opschrijven
      • zingeving
  • cirkel van betrokkenheid / invloed
    • invloed vergroten door initiatief te nemen
  • time management
    • Eisenhower matrix (urgent x import)
      • do
      • delegate
      • defer
      • delete
Spiritualiteit en zingeving
  • vooral na therapie
  • existentiele uitdagingen
    • kwetsbaarheid
    • sterfelijkheid
    • eenzaamheid
    • onmacht
    • schuldgevoel
  • aanbevelingen
    • ikigai
      • passie
      • talent
      • missie
      • beroep

Complementaire therapieen

Congitieve gedragstherapie (CBT)
  • zie insomnia
Acupunctuur en acupressuur
  • "stroom van energie door meridianen" 🤮
  • -punctuur: naalden
  • -pressuur: druk met vingers/handen
  • bij
    • insomnia
    • pijn
    • angst
    • depressie
    • vermoeidheid
    • misselijkheid
Reflexologie
  • druk op
    • handen
    • voeten
    • oren
  • bij
    • insomnia
    • pijn
    • angst
    • depressie
Yoga
  • combinatie
    • beweging
    • ademhaling
    • ontspanning
    • meditatie
  • bij
    • insomnia
    • pijn
    • angst
    • depressie
    • vermoeidheid
    • misselijkheid
  • verschillende vormen
    • geen leerstof
Tai chi & chi qong
  • mind-body
  • langzame bewegingen
  • ademhaling
  • bij
    • insomnia
Hypnose
  • ook autohypnose
  • hypnotiseerbaarheid
    • 20% laag
    • 60% matig
    • 20% hoog
  • bij
    • insomnia
    • pijn
    • angst
    • vermoeidheid
    • misselijkheid
Mindfulness en meditatie
  • stress -
    • cortisol -
  • immuun +
  • inflammatie -
  • telomerase +
  • andere genexpressie
  • pijn -40%
  • optimisme +
  • gezonde levensstijl aanhouden
  • ander effecten
    • fysiologisch
      • hartslag
      • bloeddruk
      • ademhalingsfrequentie
    • neurologisch
    • mentale gezondheid
    • cognitieve functies
    • spijsvertering
  • bij
    • insomnia
Aromatherapie
  • o.b.v. natuurlijke plantenextracten
    • niet: synthetisch
    • bv. lavender
  • bij
    • insomnia
    • angst
Relaxatietherapie
  • progressieve spierontspanning
  • ademhalingstechnieken
  • bij
    • pijn
    • angst
    • depressie
    • vermoeidheid
    • insomnia
    • misselijkheid
Muziektherapie
  • actief of passief
  • doel
    • ontspanning
    • afleiding
    • stress -
  • bij
    • pijn
    • angst
    • depressie
    • misselijkheid
Gesprekstherapie
  • 1-1
    • moeilijk haalbaar
  • groepstherapie
Biofeedback
  • meting lichaamsfuncties
    • bv. via smartwatch
  • bij
    • pijn
    • vermoeidheid
    • slaapproblemen
    • misselijkheid
Geleide visualisatie
  • beelden oproepen met alle zintuigen
  • vaak samen met hypnose
  • doel: ontspanning
  • bij
    • pijn
    • misselijkheid
Massage
  • (amper besproken in les)
Kunsttherapie
  • "arts and crafts"
  • indien emoties moeilijk onder woorden te brengen zijn
Moxa (moxibusti)
  • gedroogde bijvoet (kruid)
  • verbranden nabij specifieke acupunctuur punten