MFP nier en urinewegen - Fysiologie

Glossary

• (zie ook cursustekst)
• $\dot X = \frac{dX}{dt} \approx \frac{\Delta X}{\Delta t}$
• JGA = juxtaglomerular apparatus
• RBF = renal blood flow
• RPF = renal plasma flow
• In = inuline
• PAH = para-aminohippurate
• FE = fractionele excretie
• Cr = creatinine
• UF = ultrafiltraat
• GC = glomerulaire capillairen
• BS = Bowman's space
• Hct = hematocriet (%)
• FF = filtration fraction
• ADH = antidiuretic hormone = AVP = arginine vasopressin (from posterior pituitary)
• ANP = atrial natriuretic peptide
• NE = norepinephrine
• ENaC = epithalial Na channel
• ECaC = epithalial Ca channel
• NHE3 = Na/H exchanger 3
• NKCC2 = Na/K/Cl cotransporter 2
• ECV = effectief circulerend volume
• ECF = extracellular fluid
• ICF = intracellular fluid

Samenvatting

• fysiologische ranges
  • PCO2: 40 mmHg
  • Na
    • normaal: 135 - 145 mmol/l
    • acceptabel: 125 - 160 mmol/l
  • Cl: niet kennen
  • K: 3.5 - 5.0 mmol/l
  • Ca ion: 4.0 - 5.2 mg/dl (andere eenheid!)
  • Ca totaal: 8.8 - 10.6 mg/dl
  • HCO3-: 24 mmol/l
  • osmolaliteit: 275 - 295 mOsm/kg
    • schatting: 2 (Na+ + K+) + ureum/6 + glucose/18 (niet kennen?)
  • pH
    • arterieel: 7.35 - 7.45
    • cytosol: 7.2
    • $pH = pK + \log \dfrac{[\ce{HCO3-}]}{ s \cdot P_\ce{CO2}}$
      • pK > 9 (ammonium)
      • pK = 6.1 (bicarbonaat)
      • pK = 5.8 (creatinine)
      • pK = 5.0 (urinezuur)
      • s = 0.03
  • anion gap
    • zonder K: ~12
    • met K: ~16
  • albumine in urine
    • normaal < 30 mg/dag
    • micro-albuminurie: 30-300
    • macro-albuminurie: 300-3000
    • nefrotische albuminurie: 3000+
• geen reactievergelijkingen
• verwachte respiratoire compensatie van metabole acidose
  • $P_\ce{CO2} = 1.5 \cdot [\ce{HCO3-}] + 8 \pm 2$
  • ~= twee decimalen van plasma pH
• verwachte respiratoire compensatie van metabole alkalose
  • $P_\ce{CO2} = 0.9 \cdot [\ce{HCO3-}] + 16 \pm 5$
  • ~= twee decimalen van plasma pH
• verwachte metabole compensatie van respiratoire acidose
  • acuut: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.1 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$
  • chronisch: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.4 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$
• verwachte metabole compensatie van respiratoire alkalose
  • acuut: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.2 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$
  • chronisch: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.5 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$

tubulus	old name	new name	$V_{te}$
proximal	PCT = pars convoluta	S1	negative
proximal	PCT + PST	S2	positive
proximal	PST = pars recta	S3	positive
Henle's	dik dalend	?
Henle's	dun	tDLH
Henle's	dun	tALH
Henle's	dik stijgend	TAL	$\pu{+15mV}$
distal	early distal	DCT = pars convoluta	negative
distal	/	CNT	negative
distal	late distal	ICT =? pars recta	$\pu{-40mV}$
		CCT	$\pu{-40mV}$
		OMCD
		IMCD

Filtratie, reabsorptie en secretie

name	$\ce{Na+}$	$\ce{Cl-}$	ureum	glucose	AZ	prot	PAH	$\ce{PO4^3-}$	$\ce{Ca^2+}$	low/high $\ce{K+}$
BS	100%		100%	100%	100%	<< 1%	100%	90%	100%	100% / 100%
S1
S2										20% / 20%
S3	33%		50%	2%	1%	1%	600%	5-20%	35%
tDLH
tALH			110%
TAL	8%								10%	10% / 10%
DCT									2%
CNT
ICT			100%
CCT	3%									8% / 30-190%
OMCD
IMCD			40%							2% / 10-150%
urine	0.4%		40%	0%	0%	0%	600%	5-20%	1%	2% / 10-150%

Waterbalans

Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)

• globaal effect
  • Na+ reabsorptie
  • Cl- reabsorptie
  • K+ secretie
  • NH4+ secretie
• lever: angiotensinogeen
• granulaire cellen (JGA): renine
  • functie: angiotensinogeen -> ANG I
  • renine stimuli
    • bloeddruk-
      • signaal via sympatisch zenuwstelsel
    • zout- t.h.v. macula densa
    • renale perfusiedruk-
      • stretch receptoren
        • in granulaire cellen (JGA) in aff. arteriolen
• longen: angiotensin converting enzyme (ACE)
  • ANG I -> ANG II
  • ACE inhibitors (medicatie) kunnen dit stilleggen
• ANG II
  • 
  • hemodynamisch
    • $R_{eff}$+ -> FF+ -> Starling+ -> Na reabsorptie+
    • 
  • bijnierschors: aldosterone+
  • TGF sensitiviteit+
    • meer water+zout -> GFR-
    • inhibitie renine vrijzetting
    • 
  • Na reabsorptie+
    • NHE3 @ PT, TAL, ICT
      • meer zuur excretie
    • NKCC2 @ TAL
    • NCC @ DCT
    • ENaC @ ICT
  • renale hypertrofie
  • dorst+ en ADH+
• aldosterone
  • soort mineralocorticoide
  • netto effect: meer Na reabsorptie distaal
  • in principal cells (DCT-CCT)
    • stimulatie van
      • ENaC
      • K kanaal
      • Na-K pomp
      • mitochondiaal metabolisme
    • traag: maakt meer kanalen

Sympatisch zenuwstelsel: norepinephrine (NE)

• directe effecten
  • hogere arteriele weerstand (aff+eff)
    • lagere GFR, RPF
      • minder Na+ excretie
  • stimulatie NHE3, Na-K pomp in proximale tubulus
    • NHE3: meer zuur excretie
• indirecte effecten
  • stimulatie renine productie
• algemeen
  • meer Na reabsorptie
  • beperkt effect tenzij levensbedreigende bloeding

Arginin vasopressin (AVP) = antidiuretisch hormoon (ADH)

• aanmaak: hypothamalus
• vrijzetting: posterior pituitary = neurohypofyse
• halfwaardetijd: 18 min
  • afbraak in lever en nier
    • pathofysiologie: waterretentie bij lever- of nierproblemen
• trigger
  • vooral osmolaliteit
    • meestal NaCl
    • mannitol
    • niet: ineffectieve osmolen
      • ureum: snel naar intracellulair
      • glucose (tenzij diabetes mellitus)
  • grote volumecontractie (afname ECV)
  • 
• effecten
  • vasoconstrictie -> hogere bloeddruk
    • systemisch: weinig effect, behalve bij hypovolemische shock
    • renaal: minder bloed naar vasa recta
      • minder washout van hypertone medulla
      • betere passieve Na+ reabsorptie (in tALH)
  • TAL: stimulatie NKCC2 + K channels
  • ICT: stimulatie ENaC
  • CCT: stimulatie ENaC
  • collecting tubules: toename waterdoorlaatbaarheid -> reabsorptie H2O -> geconcentreerde urine
    • AQ2 vrijzetting uit vesikels -> integratie in apicale membraan
      • geen effect op AQ1 (apicaal in proximale tubulus) of AQ3 (basolaterale membraan)
  • ureum reabsorptie in medullaire verzamelbuis
    • inbouw ureum transporter (UT) in IMCD

Atrial natriuretic peptide (ANP)

• productie: myocyten in atria
  • o.i.v. verhoogde druk in atria
• effect: vasodilatie (i.t.t. vorige drie)
  • RPF+/GFR+ -> meer Na+ excretie
  • vasa recta: flow+
    • washout van osmolariteit in medulla
    • minder passieve Na+ reabsorptie @ tALH
  • volume expansie -> minder fosfaat reabsorptie
• inhibitie Na+ transport in IMCD, OMCD
• tegenwerken Na retentie
  • inhibitie renine vrijzetting
  • inhibitie aldosterone vrijzetting
  • inhibitie ADH vrijzetting
  • TGF: lagere sensitiviteit

Diuretica

• zie ook podcast 4
• steeds via inhibitie Na+ reabsorptie (= natriurese)

diuretica	tubulus	kanaal	effect	Ca reabs.	K secretie	pH
CA inhibitie	proximaal	NHE3	beperkt			minder
lisdiuretica	TAL	NKCC2	groot	minder	meer	meer (ondervulling)
thiaziden	DCT	NCC	beperkt	meer	zelfde	meer (ondervulling)
Na-kanaal blockers	distaal	ENaC	beperkt	meer	minder	minder
aldosterone antagon.	distaal	ENaC/K/Na-K	beperkt		minder	minder

Koolzuuranhydrase (CA) inhibitie

• proximale tubulus
  • 2/3 water en Na+ opname
  • toch beperkt effect
    • nog steeds paracellulair transport
    • en cotransport met glucose enz.
• weinig gebruikt
• inhibeert NHE3
  • minder Na reabsorptie
    • diuretisch effect
  • via inhibitie koolzuuranhydrase: $\ce{HCO3- -> OH- + CO2}$
    • CO2 over apicaal membraan via diffusie
    • OH- + H+ (uit NHE3) -> H2O -> over apicaal membraan
      • minder protonen nodig want minder OH- productie
      • dus minder Na+ uitwisseling (reabsorptie)
    • in cel omgekeerd proces
      • H2O -> H+ + OH-
      • OH- + CO2 -> HCO3-
• inhibeert indirect dus ook HCO3- reabsorptie
  • dus minder zuur excretie
    • dus meer acidose

Lisdiuretica

• inhibitie NKCC2
  • zelfde effect als syndroom Bartter
  • minder Na reabsorptie
  • $V_{te}$ zakt -> minder Ca reabsorptie
• groot effect
  • 25% Na+ en wateropname
  • blokkeert indirect ook paracellulaire Na+ en Ca2+ reabsorptie
    • drijfveer: positief lumen
    • lumen minder positief na blokkering NKCC2
• vaak gebruikt
• o.a. furosemide (= Lasix)
• meer water dan Na
  • risico op hyper-osmolaire dehydratatie
• meer K secretie

Thiaziden

• in DCT
• inhibitie NCC
  • zelfde effect als syndroom Gittelman
  • minder Na reabsorptie
  • meer Ca reabsorptie
    • niersteen preventie
    • opletten voor hypercalcemia
• beperkt effect
  • 5% opname
  • weinig gebruikt
    • wel goed voor hypertensie behandeling
    • eventueel te combineren met lisdiuretica (o.a. bij hartfalen)
• side-effect: meer Ca2+ reabsorptie
  • preventie nierstenen
  • door lager (meer negatief) membraan potentiaal
• geen effect op K secretie
• risico op hypo-osmolaire dehydratie

Natriumkanaal blockers

• in corticale verzamelbuizen
• inhibitie ENaC
  • meer Ca reabsorptie
  • in principal cell
    • invloed op K+ secretie (zie later)
  • ook beinvloed door aldosterone
  • beperkt effect
• (voorbeeld: amiloride)

Aldosterone antagonisten

• normaal: aldosterone -> meer distale Na reabsorptie
  • meer ENaC
  • meer K+ kanalen
  • meer ATP
  • stimulatie Na/K pomp
• beperkt effect

Osmotische diuretica

• ?

Pathofysiologie

• hypocalcemia
  • verhoogde neuromusculaire excitabiliteit
  • teken van Chvostek + van Trousseau
  • 
• hypercalcemia
  • verlaagde neuromusculaire excitabiliteit
  • ECG: kort QT
  • 
• zout-water
  • overvulling
    • ...
  • ondervulling = dehydratatie
    • ...
  • hyponatremie
    • iso-osmolair: pseudo-hyponatremie (93%/7%)
    • hyper-osmolair: translocatie hyponatremie (glucose, ...)
    • hypo-osmolair
      • stap 2: meet urinaire osmolaliteit ("doen de nieren hun werk?")
        • UOsm < 100 mOsm/kg ("ja"): primaire polydipsie of bierdrinkers potomanie
        • UOsm > 100 mOsm/kg ("nee")
          • stap 3: meet urinair Na
            • urinaire Na <= 30 mmol/l (normaal)
              • stap 4: schat vulling ECF
                • hypervolemie / oedeem (zie boven)
                  • ECV daalt
                  • hartdecompensatie
                  • levercirrose
                  • nefrotisch syndroom
                • hypovolemie (zie boven)
                  • ECV daalt (zoals bij hypervolemie)
                  • hyperosmotische dehydratatie + hypotone substitutie
                  • isoosmotische dehydratatie + hypotone substitutie
                  • hypovolemische shock
            • urinaire Na > 30 mmol/l (verdacht veel)
              • stap 4: diuretica of nierinsufficientie?
                • ja
                • nee
                  • stap 5: schat vulling
                    • hypovolemie
                      • cf. hypo-osmolair dehydratatie (primair Na+ verlies)
                        • renal salt wasting (Na reabsorptie faalt)
                        • ziekte van Addison
                    • euvolemie
                      • ADH secretie zonder osmotische stimulus
                      • voorbeelden
                        • glucocorticoiden tekort (Addison)
                        • hypothyroidie
                        • uitsluitingsdiagnose: syndrome of inappropriate ADH (SIADH)
  • hypernatremie
    • altijd hyper-osmolair
    • ...
• zuur-base
  • metabole acidose
    • high anion gap (!= 12)
      • KUSSMALE
    • non anion gap (~= 12)
      • urine pH > 6: RTA type 1
      • urine pH < 6
        • urine anion gap > -10: RTA type 2
        • urine anion gap < -20: GI
  • metabole alkalose
    • inname alkali
      • ja
      • nee
        • ECV contract: GI, renaal
        • ECV expansie: mineralocorticoiden+
  • respiratoire acidose
    • centraal vs geleiding vs perifeer
  • respiratoire alkalose
    • centraal vs perifeer vs iatrogeen
• hypokaliemie
  • ...
  • hyperpolarisatie -> minder exciteerbaar -> spierzwakte
  • ECG: ST daling, afgeplatte/inverse T, extra U golf
  • behandeling: K supplement (oraal of IV)
• hyperkaliemie
  • ...
  • depolarisatie -> meer exciteerbaar -> spierzwakte
  • ECG: spitse T top, QRS langer, P top weg
  • behandeling
    • eerst IV Ca om ECG te normaliseren indien nodig
    • shift extra->intra met glucose+insuline of met NaHCO3

1 (H33) Organisatie

• herhaling: Fick
  • $\dot Q = F \cdot [X]$
    • $\dot Q$: [mol/s]
    • flow $F$: [l/s]
    • concentration $[X]$: [mol/l]
• $P_{Xa} \cdot RPF_a = P_{Xv} \cdot RPF_v + U_X \cdot \dot V$
  • wet van behoud van massa
  • $P_X$: concentration of X in (arterial/venous) plasma [mmol/ml] of [mg/ml]
  • $RPF$ = renal (arterial/venous) plasma flow [ml/min]
  • $U_X$: concentration of X in urine [mmol/ml] of [mg/ml]
  • $\dot V$: change in (urine) volume [ml/min]
• $C_X = \frac{U_X \dot V}{P_{Xa}}$ clearance/klaring van stof X
  • [ml/min]
  • assumptie: $RPF_v=0$
    • dus 100% wordt gesecreteerd
    • onrealistisch / virtueel
      • "virtual volume of plasma that would be totally cleared of solute X"
      • realiteit: veel groter volume wordt deels geklaard van X
      • uitzondering: para-aminohippurate (PAH)
        • eigenschappen
          • vrij gefilterd
          • geen reabsorptie, totale secretie
          • geen synthese of afbraak in nier
        • toepassing: bepaling $RPF_a = C_{PAH}$
        • 
• GFR = glomerular filtration rate [ml/min]
  • assumpties
    • 100% vrij gefilterd
      • dus bv. geen grote, negatief geladen eiwitten
    • geen reabsorptie of secretie
    • geen synthese of afbraak in nier
  • voorbeeld: inuline (In)
    • exogeen: toediening via IV
    • $GFR = C_{In}$
    • 
• $E_X = F_X - R_X + S_X$ [mg/min]
  • $E_X$ excreted
  • $F_X = GFR \cdot P_X$ filtered
  • $R_X$ reabsorbed
  • $S_X$ secreted
• $FE_X = \frac{C_X}{GFR} = \frac{C_X}{C_{In}} = \frac{U_X P_{In}}{U_{In} P_X}$ fractionele excretie
  • maat voor reabsorptie en secretie

2 (H34) GRF en RPF

• creatinine (Cr)
  • endogeen alternatief voor inuline
    • gemiddelde man: 20-25 mg/kg BW
    • gemiddelde vrouw: 15-20 mg/kg BW
  • $C_{Cr} \approx GFR$
  • niet geschikt voor extreem gespierde of extreem magere patienten
  • $P_{Cr} C_{Cr} = U_{Cr} \dot V = const$
    • GFR en $P_{Cr}$ houden elkaar in balans
    • 

Stof	Filtratie	Reabsorptie	Secretie	Synthese/afbraak	Opmerking
inuline	100% vrij	nee	nee	nee	$GFR = C_{In}$
creatinine	100% vrij	nee	ja (!)	nee	$GFR \approx C_{Cr}$ (20% overestimation)
PAH	vrij	nee	ja, 100%	nee	$RPF_a = C_{PAH}$

• herhaling: bestanddelen bloed
  • plasma
    • 93%
      • H2O
      • electrolyten: Na+, K+, Cl-, HCO3-
    • 7%
      • eiwitten
        • albumine (negatief geladen)
        • ...
      • lipiden
  • erythrocyten (RBC)
  • leukocyten (WBC)
  • thrombocyten
• glomerulaire filtratie
  • vier lagen
    • glycocalyx
      • negatief geladen
    • endotheel
    • basaal membraan
      • negatief geladen
    • podocyten
      • belangrijkste
      • negatief geladen
  • permeabiliteit
    • 
    • kleine > grote deeltjes
    • lichte > zware deeltjes (moleculair gewicht in Da)
    • positieve > neutrale > negatieve deeltjes
    • doorgelaten
      • H2O
      • Na, K, Cl, Ca
      • ureum
      • glucose, sucrose
      • inuline (In)
    • tegengehouden
      • erythrocyten (RBC)
        • hemoglobine (Hb)
      • leukocyten (WBC)
      • thrombocyten
      • albumine
  • pathologie: verlies negatieve lading -> albuminuria -> oedema
• Starling forces
  • 
  • 
  • $GFR = K_f P_{UF} = K_f [(P_{GC} - P_{BS}) - (\pi_{GC} - \pi_{BS})]$
    • $K_f$ ultrafiltratie coefficient
• RPF vs GRF (vs $P_{GC}$)
  • twee weerstanden
    • afferente arteriool
    • efferente arteriool
    • uniek in lichaam
    • $P_{GC}$ is volledig regelbaar
    • cf. voltage divider
    • 
  • $RPF = (1-Hct)RBF \approx 0.60 RBF$
  • FF = $\frac{GFR}{RPF}$ filtration fraction
    • normaal: 15-20%
  • 
• autoregulatie
  • myogeen
    • stretch van vaatwand -> vasoconstrictie
  • TGF = tubuloglomerular feedback
    • zie podcast 1
    • a.g.v. verhoogde flow en NaCl concentratie t.h.v. macula densa
    • vasoconstrictie van afferente arteriolen
      • daling Starling forces
        • door daling hydrostatische druk
        • en door stijging oncotische druk
        • resultaat: GFR daalt
    • sensitivity
      • 
• high protein diet
  • lowers TGF sensitivity
  • increases GFR, RPF
• regulatie van effectief circulerend volume (ECV)
  • 
  • vier belangrijkste factoren
    • zie samenvatting waterbalans
  • andere
    • adrenaline
    • dopamine
    • prostaglandines
    • NO
    • ...

3 (H35) Transport van Na+ en Cl-

(H5) Background

• Nernst
  • $V_m$: membrane potential
    • $= V_{binnen} - V_{buiten}$
      • apicaal: $V_a = V_{cytosol} - V_{lumen}$
      • basolateraal: $V_{bl} = V_{cytosol} - V_{interstitium}$
      • trans-epitheel: $V_{te} = V_{bl} - V_a = V_{lumen} - V_{interstitium}$
    • negatief: cel negatiever aan binnenkant dan buitenkant
  • $z_X$: valence
    • $z_\ce{Na+} = 1$
    • $z_\ce{Ca^2+} = 2$
    • $z_\ce{Cl-} = -1$
  • equilibrium potential $E_X = - \dfrac{RT}{z_X F} \ln \dfrac{[X]_i}{[X]_o}$ [mV]
  • net electrochemical driving force $= V_m - E_X$
    • negative: + in, - out
      • Na+, Ca2+, H+ in
      • Cl- out
    • positive: + out, - in
      • K+ out
• Na-K pump
  • "Beyonce"
    • "once you know about it, you see it everywhere"
  • responsible for low $[\ce{Na}]_i$
  • $\ce{3Na+ <-> 2K+}$
    • electrogenic
  • primary active reabsorption (ATP-driven)
  • always basolateral
  • accompanied by K+ channel to let it leak back

• from proximal to distal
  • tighter / less leaky junctions
• water: ICF (60%) > ECF (40%)

Na+ reabsorption

• 100% -> 0.4%
  • proximal tubule: 67%
    • iso-osmotisch: ook 67% water mee
  • Henle (specifiek TAL): 25%
    • hypertoon: hogere concentratie Na+ in plasma dan in urine
  • distaal: fine tuning
    • DCT+CNT+ICT+CCT: 5%
    • OMCD+IMCD: 3%
• diluting segment = TAL + DCT
• cross-epithelial transport from lumen to interstitium
  • transcellular
    • apical
      • prof: always passive reabsorption
      • book: secundary/tertiary active
    • basolateral
      • primary active
  • paracellular
    • passive reabsorption
    • backleak = passive secretion
• electrochemical gradient
  • E: electrical
  • C: chemical
  • EC: both
• Pendrin: $\ce{Cl- <-> HCO3-}$
• diuretica: zie samenvatting
• proximal tubulus
  • transcellular
    • apical
      • secundary active / "passive"
        • due to low $[Na]_i$
          • NHE3 (electroneutral: + vs +)
          • cotransport
            • glucose
            • amino acids
            • phosphate
            • sulfate
            • lactate
            • citrate
        • due to $V_a < 0$: -3 mV -> -70 mV
          • cotransport (electrogenic)
    • basolateral
      • Na-K pump (actief): -70 mV -> 0 mV (met interstitium als referentiepunt)
      • (NBCe1 = Na/HCO3- cotransporter 1)
  • paracellular
    • passive backleak due to negative $V_{te}$: 0 mV -> -3 mV
• TAL
  • lumen-positive
    • $V_a = -76 mV$
    • $V_{bl} = -70 mv$

name	transcellular (apical)	transcellular (bl)	paracellular
S1	cotransport (E?C)/NHE3 (C)	Na-K/NBCe1	backleak (E)
S2	N/A	N/A
S3	N/A	N/A
tDLH	N/A	N/A	weinig
tALH	N/A	N/A	weinig
TAL	NKCC2 (C)/NHE3 (C) (50%)	Na-K, Cl- channels	yes (E) (50%)
DCT	NCC	Na-K, Cl- channels	N/A
CNT	ENaC @ principal cell	Na-K	N/A
ICT	ENaC @ principal cell	Na-K	N/A
CCT	ENaC @ principal cell	Na-K	N/A
OMCD	ENaC @ principal cell	Na-K	N/A
IMCD	ENaC @ principal cell	Na-K	N/A

Cl- reabsorption

name	transcellular (apical)	transcellular (bl)	paracellular
S1	N/A	N/A	yes (E + drag)
S2			yes (C)
S3	Cl/anion exchanger/NHE3	Na-K/Cl- channels/KCC	(yes) (C)
tDLH
tALH
TAL	NKCC2	Na-K, Cl- channels	N/A
DCT	NCC	Na-K, Cl- channels	N/A
CNT
ICT	Pendrin @ $\beta$-intercalated	Cl- channels	yes (E)
CCT	Pendrin @ $\beta$-intercalated	Cl- channels	yes (E)
OMCD
IMCD

Water

• altijd passief
• proximale tubulus
  • zeer doorlaatbaar
  • iso-osmotisch
    • volgt Na+
• TAL + DCT
  • weinig doorlaatbaar
    • dus water blijft in urine
    • = diluting segment

name	transcellular (apical)	transcellular (bl)	paracellular
S1	AQ1	AQ1	yes
S2	AQ1	AQ1	yes
S3	AQ1	AQ1	yes
tDLH	wel
tALH	niet
TAL	N/A	N/A	N/A
DCT	N/A	N/A	N/A
CNT
ICT	i.f.v. ADH (AQ2)	AQ3	?
CCT	i.f.v. ADH (AQ2)	AQ3	?
OMCD	i.f.v. ADH (AQ2)	AQ3	?
IMCD	i.f.v. ADH (AQ2)	AQ3	?

Controle van Na+ en Cl- transport

1. glomerulotubulaire balans (!= TGF)
   • proximale tubulus
     • reabsorbeert constant fractie Na+
       • 
       • peritubulaire factoren
         • FF+ = GFR+/RPF= -> Starling forces+ -> meer reabsorptie in bloedbaan en minder backleak
         • 
       • luminele factoren
         • glucose concentratie+ -> Na+ cotransport+
         • central cilium: senses increased flow
   • geldt niet voor distale tubulus
     • eindresultaat geen constante fractie
2. Na+ reabsorptie bevorderen
   1. RAAS
   2. sympatisch zenuwstelsel: norepinephrine
   3. ADH
3. natriurese bevorderen
   • ANP
   • andere
     • Na-K ATPase inhibitor
     • prostaglandines
     • bradykinines
     • dopamine
     • meer plasma Ca2+
   • samenvatting proximale tubulus
   • 
   • TF = tubulus fluid concentratie
   • P = plasma concentratie
   • Na+ volgt iso-osmotisch
     • doet plasma volume toenemen
   • inuline (In): geen reabsorptie of secretie
     • dus TF constant
     • maar stijgt door dalende P door water reabsorptie
   • Cl-: trage absorptie in S1 (para), daarna sneller (trans) zoals Na+
   • HCO3-: spiegelbeeld Cl-
   • glucose + AA: heel snel opgenomen (TF daalt)
     • zie volgende hoofdstuk

4 (H36) Transport varia

Ureum

• ureum = urea (Engels) = $\ce{H2N-(C=O)-NH2}$
  • context: aminozuur metabolisme
  • productie in lever uit ammonium ($\ce{NH4}$)
  • excretie via
    • urine
    • stoelgang
    • zweet
• UT = urea transporter
• vrij gefilterd (want klein)?
• proximale tubulus
• tDLH (meest distale deel)
• tALH
• IMCD
  • ADH: stimuleert UT-A1 en UT-A3

• via gefaciliteerde diffusie
  • heel afhankelijk van urinaire flow
    • lage flow -> te weinig excretie
    • cf. creatinine: onafhankelijk

Glucose

• vrij gefilterd
• doel: volledige reabsorptie
  • regeling via pancreas (insuline), niet via nieren
  • actief, transcellulair
  • 98% in proximale tubulus
• transporters
  • SGLT2 @ S1
    • secundair actief transport
    • high capacity: moet vooral snel werken
    • = Sodium (Na)-glucose cotransporter
    • 1 glucose + 1 Na
    • diabetes behandeling: SGLT2 inhibitor
  • GLUT2 @ S1
    • = gefaciliteerde diffusie (hoge concentratie in cytoplasma)
  • SGLT1 @ S3
    • low capacity: lagere glucose concentratie
    • moet tegen hogere gradient werken
    • hogere affiniteit
    • 1 glucose + 2 Na
  • GLUT1 @ S3

• verzadigbaar (transport maximum $T_m$)
  • $J_X = \dfrac{[X] J_{\max}}{K_m + [X]}$
    • $[X] = K_m \implies J_X = 0.5 J_{\max}$
    • cf. diffusie: lineair verband
  • "splay" = bocht
    • geleidelijke overgang
    • door averaging over veel nefronen
  • excreted = filtered - reabsorped
  • lineair in fysiologische range
    • enkel problematisch bij diabetes
      • glucosurie
• $C_X = \frac{U_X \dot V}{P_{Xa}}$ clearance/klaring van stof X [ml/min]
  • lage $P_{glu} \implies C_{glu} = 0$
  • heel hoge $P_{glu}$: horizontale asymptoot (zoals $C_{In}$)
    • opgenomen deel verwaarloosbaar

Aminozuren, oligopeptiden en proteines

• vrij gefilterd
• proximale tubulus: 99%
• vooral secundair actief, transcellulair
• Na-AA cotransporter
• AA channel
• details niet belangrijk
• oorzaken van hyperaminacidurie
  • prerenal hyperaminaciduria (verzadiging)
  • competition
    • competitieve inhibitie tussen gelijkaardige AA
    • schijnbare competitie tussen AA en glucose, ...
      • afhankelijk van zelfde Na gradient
  • renal aminaciduria
    • probleem met (transporters in) nieren zelf
  • generalized proximal tubule dysfunction

• vrij gefilterd
• gelijkaardig aan AA
• afbraak: oligopeptiden -> AA
  • ofwel door peptidasen in tubulus
    • in brush border van apicaal membraan
  • ofwel door peptidasen in cytosol van tubuluscel
    • opname via H/oligopeptide cotransporters
      • lengte: 2-5
      • PepT1
      • PepT2

• NIET vrij gefilterd
  • albumine: sieving coefficient < 0.01
• proximale tubulus: 99%
• receptor-mediated endocytose
  • clathrin coated pit
• afbraak door lysosomen

Organic anions

• endogeen
  • oxalaat
  • galzouten
• exogeen
  • PAH <--
    • 500% extra secretie
    • apicaal: anion / PAH- exchanger
      • anion: Cl-, OH-, urinezuur, ...
    • basolateraal: OAT1, OAT3
      • tertiair actief transport
  • penicilline
  • furosemide
• NIET vrij gefilterd
  • negatieve lading
  • eiwitbinding

Fosfaat

• drie vormen
  • 50% geioniseerd
    • $\ce{HPO4^2-}$
    • $\ce{H2PO4-}$
  • 40% met kleine moleculen
  • 10% met eiwitten
    • NIET vrij filtreerbaar
• secundair actief transport (NaPi cotransporter)

• satureerbaar
  • al bij normaal-hoge concentraties
• lager pH (zuurder)
  • meer vrije H+
  • dus meer $\ce{H2PO4-}$ t.o.v. $\ce{HPO4^2-}$
  • minder vlotte reabsorptie
  • voordeel: fosfaat als buffer in urine
• controle
  • snel
    • PTH: reabsorptie-
    • dopamine: reabsorptie-
    • ANP: reabsorptie-
      • o.a. door volume expansie
  • traag (via synthese NaPi)
    • dieet: fosfaat intake (-)
    • vit D: (+)
    • glucocorticoiden (-)
    • acidose (-)
    • fibroblast growth factor 23 (FGF23)
      • door osteocyten bij te veel fosfaat
      • afname expressie NaPi
      • minder vitamine D activatie
      • minder fosfaat opname in darmen

5a (H36 + H52) Calcium homeostase - fysiologie

• functie
  • spiercontractie
  • zenuwgeleiding
  • exocytose
    • hormoonsecretie
  • (in)activatie van enzymes
  • intracellulaire messenger
• homeostase
  • o.b.v. geioniseerd Ca2+
  • range
    • ion: 4.0 - 5.2 mg/dl (kennen?)
      • 45% gebonden aan eiwitten (o.a. albumine)
        • niet vrij filtreerbaar
      • 45% vrij
      • 10% gebonden aan anionen (fosfaat: $\ce{Ca3(PO4)2}$?, ...)
    • totaal: 8.8 - 10.6 mg/dl
  • link met fosfaat

Calcium in darm

• intake: 1g/dag (melk en groenten)
• bruto opname: 500mg/dag
  • secretie: 325mg/dag
  • netto opname: 175 mg/dag

• transcellulair
  • enkel in duodenum
  • apicaal: TRPV6 = ECaC2 (passief kanaal)
  • cytosol: binding aan calbindin
  • basolateraal: NaCa (3:1) exchanger (NCX)
    • geen ATP
• paracellulair
  • in hele dunne darm (incl. duodenum?)
• actief vitamine D -> meer Ca (en fosfaat) opname

Calcium in bot

• botten bevatten 1kg calcium
• cellen
  • osteoblasten
    • aanmaak
  • osteoclasten
    • resorptie (secretie protonen)
    • multinucleair
      • gevormd uit meerdere pre-osteoclasten
        • o.i.v. vitamine D en PTH
  • osteocyten
    • uit osteoblasten
    • vast in matrix = osteoid
      • 90% collageen type I
      • osteocalcin
      • osteonectin
    • functie: stimulatie/inhibitie osteoblasten

Calcium in nier

• opname van 175mg/dag opnieuw excreteren
• 99% reabsorptie
  • verhoudingen gelijkaardig aan Na
  • 65% in proximale tubulus
    • passief (CE), paracellulair
      • drag: veel wateropname door Na transport
      • diffusie
        • C: veel wateropname, dus hoge concentratie Ca2+ in tubulus
        • E: $V_{te}$ positief in S2 en S3
    • geen regulatie
  • 25% in TAL
    • passief (E), paracellulair
    • regulatie
      • ADH
        • TODO effect?
      • calcium sensing receptor (CaSR)
        • meet plasma concentratie
        • te hoog -> inhibitie NKCC2 -> $V_{te}$ zakt -> minder Ca reabsorptie
      • lisdiuretica
        • inhibitie NKCC2
        • zelfde effect als CaSR
  • 8% in DCT
    • transcellulair
      • apicaal: passief (CE)
        • intracellulaire concentraties worden laag gehouden
          • calbindin
          • opname in organellen
        • TRPV5 = ECaC1
        • TRPV6 = ECaC2
      • basolateraal: actief
        • primair: Ca2+ ATPase (2 H <-> Ca)
        • secundair: NCX1 (3 Na <-> Ca)
          • enkel bij hoge intracellulaire concentraties
    • regulatie
      • PTH -> Ca reabsorptie+
      • vitamine D -> Ca reabsorptie+

Regulatie

• samenvatting
  • PTH
    • meer Ca reabsorptie
    • minder fosfaat reabsorptie
  • vitamine D
    • meer Ca reabsorptie
    • meer fosfaat reabsorptie

Parathyroid hormoon = parathormoon (PTH)

• productie: 4 kleine klieren rond thyroid=schildklier
  • hoofdcellen
• eiwit van 84 AZ
• halflife: 4min
• PTH 1 receptor
• functie
  • in DCT
    • Ca2+ reabsorptie+
      • meer ECaC1
      • meer calbindin
      • meer NCX1
  • in proximale tubulus
    • fosfaat reabsorptie-
      • internalisatie Na/fosfaat cotransporter
    • hydroxylatie/activering: 25-OH vitamine D -> 1,25-(OH)2 vitamine D
  • in bot
    • KT stijging PTH -> botaanmaak
    • LT stijging PTH -> botresorptie
• regulatie PTH
  • vitamine D -> PTH-
  • hoog Ca (sensor: CaSR in hoofdcel) -> PTH- (negatieve feedbackloop)

Vitamine D

• vetoplosbaar
  • GI opname m.b.v. galzouten
  • moeilijk transport in bloedbaan -> via chylomicronen of eiwitten
• functie
  • dunne darm
    • CA opname+
    • fosfaat opname+
  • nier
    • fosfaat reabsorptie+ (cf. PTH)
    • Ca2+ reabsorptie+ in DCT
      • meer ECaC1
      • meer calbindin
      • NIET: meer NCX1
      • minder sterk effect dan PTH
  • bot
    • indirect: meer Ca beschikbaar
    • direct: meer turnover (stimulatie osteoblasten + osteaclasten)
• drie vormen
  • vitamine D
  • $\ce{25-OH-vitamine D}$
    • aanmaak door hydroxylatie in lever
    • beperkt actief door heel hoge concentratie
  • $\ce{1,25-(OH)_2-vitamine D}$
    • aanmaak door hydroxylatie in nier > proximale tubulus
      • stimulatie door PTH
      • inhibitie door eindproduct en fibroblast growth factor 23 (FGF23)
    • actieve vorm

5b Calcium homeostase - pathofysiologie

• normale range (totaal): 8.8 - 10.6 mg/dl
• hypocalcemia
  • symptomen
    • acuut
      • verhoogde neuromusculaire excitabiliteit
        • Trousseau sign (vingers bij aanbrengen bloeddrukmeter)
        • Chvostek sign (gezichtsspieren)
    • chronisch
      • afwijking aan tanden en botten
  • oorzaak
    • 
    • hypoparathyroidie: te weinig PTH
    • pseudo-hypoparathyroidie: PTH ongevoeligheid
    • onvoldoende opname
      • vitamine D tekort
        • galzout tekort
        • bariatrische heelkunde
    • chronische nierinsufficientie
      • te weinig actieve vitamine D
        • dus ook minder rem op PTH productie = secundaire hyperparathyroidie
• hypercalcemia
  • symptomen
    • afname neuromusculaire excitabiliteit
    • GI: anorexia, nausea, braken, constipatie
    • hart: QT kort, brady, aritmie
    • polyurie, dorst
    • psychisch
  • oorzaken
    • 
  • behandeling
    • acuut
      • Ca excretie+
        • hydratatie
        • lisdiuretica
    • oorzakelijk
      • parathyroidectomie
      • bestraling voor metastases

6 (H38) Urinaire concentratie en dilutie

• water: in = uit
  • in: 2500 ml
    • vloeistof
    • voeding
    • metabolisme
  • uit: 2500 ml
    • urine: 1.5l
      • enige regelbare
    • zweet
    • ademhaling
    • stoelgang
      • amper (tenzij diarree)
• normaal dieet: 600 mOsm / dag
• 7x dilutie: 300 -> 40 mOsm/l
  • door actief transport van zouten over waterondoorlatebare segmenten
• 4x concentratie: 300 -> 1200 mOsm/l
  • m.b.v. hyperosmotische medulla
  • passieve reabsorptie van water
  • vooral in OMCD+IMCD (o.i.v. ADH)
• $\dot V = C_{Osm} + C_\ce{H2O}$
  • osmolar clearance
    • $C_{Osm} = \dfrac{U_{Osm} \dot V}{P_{Osm}}$
    • iso-osmotische verwijdering
  • vrij water klaring (virtueel)
    • extra debiet nodig om urinair volume te bekomen
    • $C_\ce{H2O} = \dot V - C_{Osm}$
    • negatief bij geconcentreerde urine
    • nul bij iso-osmotische urine
    • positief bij gediluteerde urine
• 280 l/dag in ruimte Bowman

• zie podcast 3
• rood: hoog ADH
• blauw: laag ADH
• proximaal
  • cf.
  • 67% opname Na+ en water
  • iso-osmotisch: TF = P
  • merk op: apicale membraan heeft ook aquaporines (AQ1)
    • niet gevoelig voor ADH
• descending limb
  • wel waterdoorlaatbaar
  • niet voor opgelost stoffen
    • geen Na+ of ureum reabsorptie
  • opbouw osmolariteit -> hypertone medulla
• ascending limb
  • niet waterdoorlaatbaar
  • wel voor opgeloste stoffen
    • reabsorptie Na+
      • tALH: passief volgens Na gradient
      • TAL: actief via NKCC2: "single effect"
        • stimulatie door ADH -> meer osmolariteit -> hogere piek
    • secretie ureum
      • stimulatie door ADH? -> meer osmolariteit -> hogere piek
        • verantwoordelijke voor 50% osmolariteit
  • ADH vertraagt flow in vasa recta -> minder washout van osmolariteit
  • diluting segment: TF < P op einde
• distale delen
  • nog wel Na+ reabsorptie
  • standaard geen water reabsorptie (tight junctions, niet meer leaky)
  • dus TF/P daalt lichtjes verder
  • veel water gedronken -> laag ADH ("standaard")
    • doel: water excretie -> gedilueerde urine
  • hoog ADH
    • doel: water retentie -> geconcentreerde urine
    • hoe
      • meer aquaporines (AQ2) in apicaal membraan uit vesicles
        • al aanwezig in basolaterale membraan (AQ3)
        • vooral in OMCD, IMCD
        • gevolg
          • TF/P gaat naar 1 in (iso-osmotische) corticale delen
          • TF/P hoog in hypertone medulla door veel water reabsorptie (passief, transcellulair)
      • ureum recycling
        • reabsorptie in OMCD, IMCD

• waterdoorlaatbaarheid
  • proximaal: ja
  • midden: nee
  • distaal: i.f.v. ADH

• corticomedullaire osmolaliteitsgradient
  • cortex: 300 mOsm
  • hyperosmotische medulla: 500 (bij diurese) - 1200 (bij anti-diurese) mOsm
  • o.b.v.
    • Na: 300 mOsm
    • Cl: 300 mOsm
    • ureum: 600 mOsm (bij anti-diurese)
• single effect: 200 mOsm
  • in TAL
  • actief: NKCC2
    • reabsorptie van Na (en K en Cl) zonder water
  • passief (E): paracellulaire reabsorptie Na
• countercurrent multiplier
  • tegenstroom in lus
  • verschillen in doorlaatbaarheid
    • descending: wel water, geen zout
    • ascending: geen water, wel zout
• tALH
  • passieve Na reabsorptie (CE)

• ureum
  • outer medulla: stijgt door water reabsorptie
  • inner medulla: stijgt door ureum reabsorptie

• ureum recycling
  • secretie in tALH + bocht
  • reabsorptie in TAL-IMCD (85%)
    • TAL-OMCD: lage permeabiliteit voor ureum
    • IMCD: hoge permeabiliteit voor ureum
      • gefaciliteerde diffusie

• vasa recta
  • uit juxtaglomerulaire nefronen (10%)
  • dus lage bloedvoorziening (5-10% van RPF)
    • geen washout
  • passief transport
  • ook haarpin vorm
    • countercurrent exchange
    • pijlen van water- en zouttransport keren halverwege om
      • doel: verlies beperken

• OMCD
  • ondoorlaatbaar voor ureum
  • ADH: meer apicale aquaporines
    • meer water reabsorptie (passief)
• ICMD
  • doorlaatbaar voor ureum -> reabsorptie
    • via gefaciliteerde diffusie
    • resultaat: hyperosmolaire inner medulla
  • ADH: meer apicale aquaporines

• AVP = ADH
  • productie: hypothalamus
  • vrijzetting: neurohypofyse
  • effect (herhaling)
    • water reabsorptie (via Na en ureum)
      • TAL: stimulatie NKCC2
      • ICT: stimulatie ENaC
      • CCT: stimulatie ENaC
      • IMCD: stimulatie ureum reabsorptie
    • reductie flow in vasa recta (minder washout)
    • verhogen waterpermeabiliteit
      • ICT - IMCD
      • inbouw aquaporines (AQ2) in apicale membraan
    • vasoconstrictie
  • regulatie: ADH stijgt bij ...
    • laag circulerend volume (te weinig water)
    • hoge plasma osmolariteit (te veel osmolen of dus te weinig water)
      • normaal: 275 - 295 mOsm/kg

7a (H40) Water en zoutbalans - fysiologie

Waterbalans

• ECF volume via Na+
• overvuld -> niet minder drinken maar wel minder zout eten
  • Westen: 8-12g zout/dag
  • zoutarm dieet: < 6g/dag
• o.b.v. effectief circulerend volume (ECV)
  • assumptie: ECF volume ~ ECV
    • niet altijd geldig in pathofyiologische omstandigheden
• sensoren
  • hoge druk
    • carotis
    • arcus aorta
    • aff. arteriolen (JGA)
  • lage druk (!)
    • atria (!= de myocyten die ANP maken)
    • pulmonale vaten
• effector
  • KT: hart, bloedvaten -> bloeddruk
  • LT: nieren -> Na+ excretie
    • 
• efferent (details: zie samenvatting)
  • RAAS
  • sympaticus
  • ADH
  • ANP

Zoutbalans (osmalaliteit)

• osmolaliteit via water
• te veel zout -> niet minder zout eten maar wel meer water drinken
• sensoren: hypothalamus
• efferent: ADH, dorst
• effector
  • nieren: water excretie
  • hersenen: water intake
• ADH: zie hierboven

7b (H40) Water en zoutbalans - pathofysiologie

• herhaling
  • homeostase
    • drie onderdelen
      • set point
      • sensor
      • effector
    • pathologie
      • stoornis set point
      • stoornis sensor
      • stoornis effector
      • overschrijding regelbereik
  • lichaam: gemiddeld 60% water
    • 70kg -> 42l water
      • 60% intracellulair (25l)
      • 40% extracellulair (17l)
        • 31% interstitieel (13l)
        • 7% bloed plasma (3l)
          • 93% plasmawater
          • 7% lipiden, proteinen
            • albumine
        • 2% transcellulair (1l)
    • meer vet = minder water
  • osmolaLiteit (mOsm/kg) vs osmolaRiteit (mOsm/l)
    • 
    • ECF: veel Na+, Cl-, HCO3-
    • ICF: veel K+, proteinen (oncotisch != osmotisch)
    • effectieve osmolaliteit = toniciteit
      • kunnen zelf niet door wand
      • doen water bewegen
      • Na+, mannitol
    • ineffective osmolaliteit
      • kunnen zelf wel door wand
      • weinig invloed op water (onder fysiologische omstandigheden)
      • voorbeelden
        • ureum
          • bij dialyse: ureum traag verwijderen, anders risico op hersenoedeem
        • ethanol
        • glucose
    • normaal: 275 - 295 mOsm/kg (kennen!)
      • handboek: 300 (om gemakkelijk te rekenen)
      • schatting (formules niet te kennen?)
        • 2 (Na+)
        • 2 (Na+) + ureum/6 + glucose/18
        • 2 (Na+ + K+) + ureum/6 + glucose/18
      • gap = meting - schatting
        • te verklaren door ongewone osmolen (ethanol, mannitol, ...)
    • lichaamsvochten
      • 
      • hypo osmostisch (meer water)
        • zweet, speeksel
        • veel verlies -> achtergebleven vocht hyperosmotisch
  • water en Na+ balans
    • zie les 7a
    • veel andere factoren die ADH beinvloeden behalve plasma volume en osmolaliteit
  • aldosterone escape
    • normaal: aldosterone+ -> ENaC+ -> reabsorption+
    • chronisch verhoogd: toch terug normale Na+ reabsorptie (door volume expansie?)
      • zou anders oedeem geven

Pathologie

Overvulling

• oedeem
  • te veel interstitieel vocht
    • minstens 30% toename (3l) vooraleer zichtbaar
  • anasarca = gegeneraliseerd oedeem
  • ascites = buikvocht
  • twee oorzaken
    • Starling evenwichtsstoornis
      • te hoge permeabiliteit capillaire wand
      • veneuze druk +
        • veneuze obstructie
        • veneuze insufficientie (spataders)
        • levercirrose
          • portale hypertensie
            • ascites
            • daling ECV -> Na+ retentie
          • hypo-albuminemie
          • langere halfwaardetijd aldosterone (door verminderde leverwerking)
      • stijging ECF (door Na+ retentie)
        • hart decompensatie (nog geen hartfalen)
          • ECV daalt
            • compensatie: Na+ retentie via RAAS
              • zinloos want volume is niet echt probleem
              • geen aldosterone escape
              • hogere drukken
                • minder lymfedrainage
                • chronische atriale dilatatie
                  • ANP minder efficient
        • nierinsufficientie (GFR -)
          • daling maximale Na+ en water excretie
          • renine+ -> Na+ retentie
        • corticoiden/cortisol
        • zoethout = drop (licorice) -> teveel mineralocorticoiden
        • zwangerschap, premenstrueel
        • te veel water drinken + anurie/oligurie (bij dialyse)
        • levercirrose
      • oncotische druk
        • verlaging plasma oncotische druk
          • hypo-albuminemie
        • verhoging interstitieel oncotische druk
          • brandwonden, toxines, histamine
      • lymfedrainage -
    • retentie van water en zout in nieren
  • symptomen
    • gewichtstoename
    • pitting oedeem
      • ambulant: malleolair
      • bedlegerig: presacraal (rond heup)
    • longoedeem -> crepitaties
    • transcellulair vocht: ascites, pleuravocht, hydropericard
    • verhoogde CVD -> HJR
    • hartgeruisen door klepinsufficientie (dilatatie hartkamers)
  • behandeling
    • minder zout intake -> zoutarm dieet (< 6 g/dag)
    • meer zout excretie -> diuretica = plaspillen
      • nierinsufficientie -> meer diuretica nodig
        • product moet in tubulus geraken (via filtratie of secretie)
          • beide wellicht verlaagd

Ondervulling = dehydratatie

• verlies van zout en water
• types (vaak combinaties)
  • iso-osmolair dehydratatie
    • bloed- of plasmaverlies
      • ECF volume daalt
    • braken
    • diarree
  • hyper-osmolair dehydratatie (primair waterverlies)
    • niet-renale oorzaken
      • te lage water inname
      • te veel water verlies
        • braken
        • osmotische diarree
        • zweten
        • brandwonden
    • renale oorzaken
      • waterverlies in nieren
        • osmotische diurese = solute diuresis
          • rijk aan deeltjes
            • abnormale osmolen (mannitol, glucose, ureum, calcium, ...)
            • doet alles minder goed werken (PT, Henle, CCT, MCD)
        • diabetes insipidus = water diuresis
          • arm aan deeltjes
          • onvoldoende ADH activiteit
          • twee soorten
            • centrale diabetes insipidus: te weinig ADH productie
            • nefrogene diabetes insipidus: te weinig respons op ADH
            • onderscheid
              • stap 1: dorstproef -> urinaire osmolaliteit blijft laag
                • om primaire polydipsie uit te sluiten
              • stap 2: ADH toedienen
                • osm+ -> centraal
                • osm= -> nefrogeen
          • symptomen
            • wel toegang tot water
              • polydipsie
              • polyurie
            • geen toegang meer
              • TODO
  • hypo-osmolair dehydratatie (primair Na+ verlies)
    • oorzaken
      • renal salt wasting
        • Na reabsorptie faalt
      • Addison
        • bijnierschors insufficientie
          • te weinig glucocorticoiden
            • daling GFR
          • te weinig mineralocorticoiden (aldosterone)
            • functie: Na reabsorptie
            • meer ADH
      • diuretica
        • thiazide
        • niet: lisdiuretica -> hyper-osmolaire dehydratatie
    • symptomen
      • gewichtsafname
      • interstitiele symptomen
        • droge huid met minder turgor
          • staande huidplooi
            • normaal bij oudere patienten
        • droge tong
        • ingevallen ogen
      • cardiovasculair
        • -> probeert daling ECV te compenseren op korte termijn
        • lage CVD -> platgevallen halsvenen
        • lage bloeddruk
        • compensatie: tachycardie
        • hoofdpijn
        • vermoeidheid
        • shock
      • dorst
• behandeling
  • oorzaak
  • corrigeer vochtverlies
    • eventueel ideale osmolariteit berekenen
    • vooral: evolutie opvolgen

Hyponatremie

• komt relatief vaak voor (1-2%)
• normale range: 135 - 145 mmol/l (kennen!)
  • ernstig: < 125 mmol/l of snelle daling
• stap 1: meet plasma osmolariteit
  • iso-osmolaire hyponatremie (275-295 mOsm/kg)
    • pseudo-hyponatremie
      • labo: [Na+] in plasma = 0.93 [Na+] in plasmawater
        • assumptie van 93%/7% verhouding kan fout zijn
          • toename fractie lipiden/proteinen in plasma
            • lipiden -> hyperlipidemie
            • proteinen -> Kahler
      • gestegen osmolar gap = echt - verwacht
        • schatting: 2 Na + ...
  • hyper-osmolaire hyponatremie
    • translocatie hyponatermie
      • gestegen osmolar gap
      • abnormale osmolen in ECF
        • voorbeelden
          • glucose (hyperglycemie)
          • mannitol
          • contraststoffen
          • glycine
        • gevolg: water: intra -> extra
          • relatieve Na concentratie daalt
  • hypo-osmolaire ("echte") hyponatremie
    • stap 2: meet urinaire osmolaliteit ("doen de nieren hun werk?")
      • UOsm < 100 mOsm/kg ("ja")
        • primaire polydipsie
          • of bierdrinkers potomanie
            • weinig osmolen in voeding -> nog sneller klachten
          • nieren dilueren maximaal, maar waterintake is te groot
      • UOsm > 100 mOsm/kg ("nee")
        • stap 3: meet urinair Na
          • urinaire Na <= 30 mmol/l (normaal)
            • stap 4: schat vulling ECF
              • hypervolemie / oedeem (zie boven)
                • ECV daalt -> Na reabsorptie
                  • vandaar weinig Na in urine
                • oorzaken
                  • hartdecompensatie
                  • levercirrose
                  • nefrotisch syndroom
              • hypovolemie (zie boven)
                • ECV daalt (zoals bij hypervolemie)
                • hyperosmotische dehydratatie + hypotone substitutie
                • isoosmotische dehydratatie + hypotone substitutie
                • hypovolemische shock
                  • volumecontractie -> ADH+ -> water retentie -> [Na]-
          • urinaire Na > 30 mmol/l (verdacht veel)
            • stap 4: diuretica of nierinsufficientie?
              • ja
              • nee
                • stap 5: schat vulling
                  • hypovolemie
                    • cf. hypo-osmolair dehydratatie (primair Na+ verlies)
                      • renal salt wasting (Na reabsorptie faalt)
                      • ziekte van Addison
                  • euvolemie
                    • ADH secretie zonder osmotische stimulus
                    • voorbeelden
                      • glucocorticoiden tekort (Addison)
                      • hypothyroidie
                      • uitsluitingsdiagnose: syndrome of inappropriate ADH (SIADH)
                        • = Schwartz-Bartter
                        • oorzaak
                          • longpathologie?
                          • centraal ZS pathologie
                          • tumor?
                          • medicatie?
• symptomen
  • ernstig als heel laag (< 125) of heel snel
  • doorgaans water: extra -> intra
    • hersen oedeem
      • desorientatie
      • nausea, braken, anorexie
      • bradypnee
        • Cheyne-Stokes ademhaling
      • bradycardie
      • peesreflexen-
    • uitzondering: hyperosmolaire hyponatremie (intra -> extra)
• behandeling
  • oorzaak
  • drink minder water
  • snel/traag ontstaan -> snel/traag corrigeren

Hypernatremie

• ernstig: > 160 mmol/l of snelle stijging
• altijd hyper-osmolair
• krimping (hersen)cellen -> scheuren -> bloeding
• oorzaken
  • te hoge Na+ opname
    • zeldzaam
      • iatrogeen
      • baby: te veel zout in flesvoeding (vroeger)
  • te weinig water inname
    • hyperosmolaire dehydratatie
  • te veel water verlies
    • lisdiuretica: meer water dan zout excretie
    • diabetes insipidus (zonder compensatie door veel water te drinken)
• behandeling
  • oorzaak
  • meer vrij water
    • IV glucose-water toedienen
      • glucose voor osmolariteit
        • wordt gemetaboliseerd
  • centrale diabetes insipidus: ADH analoog toedienen (neusspray of subcutaan)
  • nefrogene diabetes insipidus: oorzaak behandelen, evt. thiazide

8a (H39) Zuur-base evenwicht - fysiologie

• arterieel pH
  • normaal: 7.35 - 7.45 (kennen)
  • leefbaar: 6.80 - 7.70
• cytosol pH: 7.2
• 1 mmol per kg lichaamsgewicht per dag aan H+ moet geneutraliseerd worden
  • zuren uit metabolisme
  • zuren via voeding
  • verlies base via stoelgang
• TODO: waar hoort dit thuis?
  • alpha intercalated cell
    • protonpomp (ATP) apicaal -> secretie H+
  • beta intercalated cell

Buffers

• zie podcast 5
• intracellulair
  • proteinen
  • fosfaten
• extracellulair
  • bot
    • langdurige acidose -> broze botten
  • bloed (vaste verhoudingen)
    • Hb (35%)
    • bicarbonaat (53%)
      • $\ce{H2O + CO2 ^ <=> H2CO3 <=> H+ + HCO3-}$
        • eerste reactie traag
          • katalysator: koolzuuranhydrases
        • tweede reactie snel
        • CO2 als volatiel, potentieel, zwak "zuur"
      • twee soorten
        • plasma (35%) <- deze meten, de rest afleiden
        • RBC (18%)
      • $pH = pK + \log \dfrac{[\ce{HCO3-}]}{ s \cdot P_\ce{CO2}}$
        • Henderson-Hasselbalch vergelijking
        • pK = 6.1 (voor bicarbonaat)
        • s = 0.03
      • heel sterke buffer
        • door open systeem
          • CO2 eliminatie
          • HCO3- aanmaak in nieren

Longen: CO2 elimineren

• PCO2 +2 mmHg -> ventilatie x2
• sensoren
  • centraal (PCO2)
    • medulla
  • perifeer (PO2, PCO2, pH) sensoren
    • sinus caroticus
    • arcus aortae
  • snelle reactie op CO2 stijging
  • trage reactie (24u) op HCO3- stijging
• pathofysiologie
  • te weinig CO2 uitstoot -> PCO2+ respiratoire acidose
  • te veel CO2 uitstoot -> PCO2- -> respiratoire alkalose

Nieren: HCO3- reabsorberen en aanmaken

• reabsorptie
  • HCO3-vrij filtreerbaar
  • koolzuuranhydrase: H2CO3 -> H2O + CO2 -> over apicaal membraan -> H2CO3
  • recyclage van H+
  • waar
    • proximaal: 80%
      • high capacity
      • low gradient
    • TAL: 10%
    • distaal: 10%
      • low capacity
      • high gradient
• H+ in urine
  • rechtstreeks (verlaagd pH)
  • gebufferd door bicarbonaat
  • gebufferd door zwakke basen
• aanmaak HCO3-
  • vormt H+
    • bufferen en dan secreteren
  • twee soorten urinaire buffers
    • != plasma buffers
    • titreerbaar zuur (40%)
      • oorsprong: filtratie
      • "titreerbaar"
        • ouderwetse naam
        • labo: urine + NaOH tot pH=7.4 (plasma pH)
          • hoeveelheid NaOH = hoeveelheid titreerbare buffers
          • overige (die hogere pH zouden nodig hebben) -> niet-titreerbaar
      • fosfaat
        • H2O -> H+ + OH-
        • H+ + HPO4- -> H2PO4
        • OH- + CO2 -> HCO3-
        • pK = 6.8 (pK = pH waarbij helft gebonden is = optimum)
          • werkt goed bij minder lage pH (proximaal)
          • gesatureerd bij lagere pH
          • wordt sowieso gereabsorbeerd op einde proximale tubulus
      • creatinine
        • pK = 5.8
          • werkt goed bij lagere pH (distaal)
          • wordt ook distaal gesecreteerd
      • urinezuur (=? uraat)
        • pK = 5.0
          • werkt goed bij nog lagere pH (distaal)
    • niet-titreerbaar zuur (60%)
      • oorsprong: synthese
      • NH3 (ammoniak) + H+ <-> NH4+ (ammonium)
        • pK > 9
      • synthese en secretie
        • ? -> OH- + NH4+
        • OH- + CO2 -> HCO3-
        • NH4+ -> NH3 + H+ -> over apicaal membraan -> NH4+
          • "ammonium trapping": moeilijk reabsorbeerbaar
      • reabsorptie in TAL
      • secretie in MCD
      • cyclus vooral medullair (weg van goed doorbloede cortex)
• netto zuur excretie =
  • titreerbare zuren
  • plus niet-titreerbare zuren
  • plus vrij H+
  • min excretie van gefilterd HCO3-
    • (had gereabsorbeerd moeten worden en daar een H+ neutraliseren)
• benodigdheden
  • apicaal H+ transport
    • proximaal (PT, TAL, DCT)
      • NHE3
    • distaal
      • protonpompen (ATP)
      • H-K ATPase: ICT, CCT, OMCD
  • koolzuur anhydrase (CA)
    • apicaal: CA IV
    • basolateraal: CA IV
    • cytosol: CA II
    • koolzuur anhydrase diuretica
      • inhiberen NHE3
        • minder Na reabsorptie
          • diuretisch effect
      • inhiberen indirect dus ook HCO3- reabsorptie
        • dus minder zuur excretie
          • dus meer acidose
  • basolateraal HCO3- transport
    • Cl-/HCO3- exchanger (AE1, AE2, ...)
      • zie Cl- transport in TAL
      • in S3, TAL, ICT, CCT, OMCD, IMCD
        • dus niet: S1, S2, tDLH, tALH, DCT
  • ammonium synthese
    • in S1 > mitochondria
    • citroenzuurcyclus
      • H2O -> H+ + OH-
      • 2 glutamine + 4 H+ -> glucose + 4 NH4+
      • OH- + CO2 -> HCO3-
    • lever: NH4+ -> glutamine
• pathofysiologie
  • ondervulling -> alkalose
    • RAAS
      • activatie NHE3 -> meer zuur excretie
    • sympatisch: NE
      • activatie NHE3 -> meer zuur excretie
    • aldosterone
      • stimulatie H+ pomp
      • stimulatie Cl-/HCO3- exchanger
      • K+ depletie = hypokalemie (zie later)
        • meer ammonium synthese
        • meer zuur excretie
• effect van diuretica
  • metabole acidose
    • koolzuur anhydrase inhibitoren
    • natrium kanaal (ENaC) blokkers
    • aldosterone antagonisten
  • metabole alkalose (door ondervulling)
    • lisdiuretica (NKCC2)
    • thiaziden (NCC)

8b Zuur-base evenwicht - pathofysiologie

• normale PCO2 = 40 mmHg
  • reminder: CO2 = koolZUURgas
• stap 1: plasma pH
  • te laag (< 7.35) -> acidose
  • te hoog (> 7.45) -> alkalose
• stap 2: metabool vs respiratoir
  • verwachte respiratoire compensatie van metabole acidose
    • $P_\ce{CO2} = 1.5 \cdot [\ce{HCO3-}] + 8 \pm 2$
    • ~= twee decimalen van plasma pH
      • acidose -> verwachte PCO2 < 35 (= compensatorische resp. alkalose)
  • verwachte respiratoire compensatie van metabole alkalose
    • $P_\ce{CO2} = 0.9 \cdot [\ce{HCO3-}] + 16 \pm 5$
    • ~= twee decimalen van plasma pH
      • alkalose -> verwachte PCO2 > 45 (= compensatorische resp. acidose)
      • PCO2 hoger dan verwachte PCO2 -> meer zuur -> resp acidose
      • PCO2 lager dan verwachte PCO2 -> minder zuur -> resp alkalose
  • verwachte metabole compensatie van respiratoire acidose
    • acuut: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.1 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$
    • chronisch: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.4 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$
  • verwachte metabole compensatie van respiratoire alkalose
    • acuut: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.2 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$
    • chronisch: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.5 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$
  • metabole acidose
    • [HCO3-] < 24 mmol/l
    • stap 3: bepaal anion gap
      • threshold
        • zonder K: ~12
          • gap = Na - (HCO3 + Cl)
        • met K: ~16
          • gap = (Na + K) - (HCO3 + Cl)
      • high anion gap metabole acidose (HAGMA)
        • KUSSMALE
          • (diabetische) ketoacidose
            • glucose verhoogd
          • uremie = nierinsufficientie
          • starvation ketoacidose
          • salicylzuur (aspirin)
          • methanol
          • alcoholische ketoacidose
          • lactaat acidose
            • ondervuld -> minder perfusie -> lactaatvorming mogelijk
          • ethyleen glycol
      • non anion gap
        • stap 4: bepaal urine pH
          • pH > 6: RTA type 1
          • pH < 6
            • stap 5: bepaal urine anion gap (Na + K - Cl)
              • gap > -10: RTA type 2
              • gap < -20: GI probleem
  • metabole alkalose
    • [HCO3-] > 24 mmol/l
    • stap 3: inname/vorming alkali?
      • ja
      • nee
        • stap 4: schat ECF vulling
          • ECF contractie: GI of renaal
          • ECF expansie: mineralocorticoiden
  • respiratoire acidose
    • PCO2 > 40 mmHg
    • stap 3: centraal vs geleiding vs perifeer
    • symptomen hypercapnie (= hoge PCO2)
      • blue bloater
        • lage PO2 (hypoxie)
          • PCO2 prikkelt ademhalingscentrum minder
        • dikker
        • normale ademhaling
          • maar minder ventilatie door longziekte
        • cor pulmonale
      • pink puffer
        • goede PO2
          • PCO2 prikkelt ademhalingscentrum beter
        • mager (+ barrel chest)
        • kort van adem (dyspnee)
        • geen cor pulmonale
  • respiratoire alkalose
    • PCO2 < 40 mmHg
    • stap 3: centraal vs perifeer vs iatrogeen

9a (H37) Kalium - fysiologie

• vooral intracellulair (98%)
• extra (2%)
  • range: 3.5 - 5.0 mmol/l (kennen)
• functie: membraan potentiaal

Interne balans

• tussen intra- en extracellulair
• werkt snel
• bij K stijging
  • eerst intracellulair opslaan (snel)
    • Na-K pomp
      • regulatie
        • 
        • insuline
          • stijgt tijdens eten -> K in voeding opnemen
        • epinephrine = adrenaline
        • aldosterone
  • dan renale excretie (traag)
• "K+ wisselt voor H+"
  • 
  • indirect effect via verschillende pathways
  • pH daalt -> extracellulair K stijgt
    • acidose -> hyperkaliemie
    • alkalose -> hypokaliemie
• extracellulair hyperosmolariteit
  • water uitstroom -> drag -> K uitstroom

Externe balans

• werkt traag
• GI intake
• excretie
  • stoelgang (10%?)
  • nieren (90%?)
    • K reabsorptie
      • 
      • niet zo efficient (2% kwijt) als bij Na (0.4%)
      • laag K dieet
        • PCT: 80%
        • TAL: 10%
        • distaal: 8%
        • high level
          • prox-lis: reabsorptie
          • DCT-CCT: reabsorptie
          • MCD: reabsorptie
      • normaal/hoog K dieet
        • cf. ureum cycling
        • high level
          • prox-lis: reabsorptie > secretie
          • DCT-CCT: secretie
            • ICT+CCT= begin MCD = "distal K+ secretory system"
          • MCD: reabsorptie
            • dieper in medulla ~ meer K
        • details
          • 
          • 
          • S1-S3: drag
          • S2-S3: passief (E)
          • tDLH
            • wel doorlaatbaar voor water
            • niet doorlaatbaar voor Na
            • wel doorlaatbaar voor K: passieve (C) secretie
          • tALH: passieve reabsorptie
          • TAL: NKCC2
            • lisdiuretica: lumen voltage minder positief (cf. effect op Ca)
              • veel K+ secretie
          • ICT - begin MCD
            • Principal cell: secretie
            • alpha intercalated cell (IC)
              • meestal reabsorptie
              • soms secretie (extra kanaal bij hoge flow)
            • thiaziden: geen effect op K secretie
          • MCD
            • altijd reabsorptie
            • paracellulair, passief
              • bij normaal/hoog K dieet
            • transcellulair, actief
              • bij laag K dieet
              • H-K pomp (ATP)

name	transcellular (apical)	transcellular (bl)	paracellular
S1	N/A	N/A	R:drag
S2	N/A	N/A	R:drag, (E)
S3	N/A	N/A	R:drag, (E)
tDLH	N/A	N/A	S:(C)
tALH	N/A	N/A	R:(C)
TAL	NKCC2 (C)	Na-K	nee: medullary K trapping
DCT	?	?	?
CNT	?	?	?
ICT	S:KCC,ROMK @ principal	Na-K	N/A
ICT	R:H-K pomp @ alpha-IC	Na-K	N/A
CCT	S:KCC,ROMK @ principal	Na-K	N/A
CCT	R:H-K pomp @ alpha-IC	Na-K	N/A
OMCD	R:H-K pomp	?	R:(C)
IMCD	R:H-K pomp	?	R:(C)

Legende

• S: secretie
• R: reabsorptie

Regulatie

• luminale factoren
  • stimulatie (meer K secretie)
    • (!) flow rate
      • 
    • Na
  • inhibitie
    • K (C)
    • Cl
• peritubulaire factoren
  • stimulatie
    • K concentratie / intake
    • pH: alkalose
      • groot effect
    • aldosterone (= mineralocorticoide)
      • effect op principal cell
        • ...
        • stimulatie ENaC
          • apicale depolarisatie
            • normaal effect (veel Na)
              • veel K secretie
            • bij hypovolemie -> RAAS actief
              • Na reabsorptie
              • zonder K verlies door inhibitie K kanaal
    • glucocorticoiden (cortisone)
      • effect 1
        • GFR+
        • distale waterdoorlaatbaarheid-
        • dus hogere flow
        • dus meer K secretie
      • effect 2 (bij hoge dosis)
        • bindt op mineralocorticoid receptor
        • geeft zelfde effect als aldosterone
    • ADH
      • variabel effect
  • inhibitie
    • pH: acidose (variabel (klein) effect)
    • epinephrine = adrenaline
      • K: extra -> intracellulair
      • inhibitie van distal K+ secretory system

9b Kalium - pathofysiologie

Hypokaliemie

• [K+] < 3.5 mmol/l
• oorzaken
  • lage inname
    • zeldzaam
    • aanpassing hoog -> laag K dieet kan 2 weken duren
    • geofagie (klei ingestie)
  • veel verlies
    • GI
      • laag GI
        • diarree
      • hoog GI
    • renaal
      • cf. distal K+ secretory system
      • teveel mineralocorticoiden (o.a. aldosterone)
        • zonder ondervulling -> geen RAAS activatie
          • primair hyperaldosteronisme (tumor?)
          • teveel glucocorticoiden (Cushing)
          • zoethout (drop, licorice)
          • renovasculaire ziekten
          • stress
      • tubulaire defecten en diuretica
        • syndroom Bartter ~= lisdiuretica (NKCC2)
        • syndroom Gittelman ~= thiazide (NCC)
        • renaal tubulaire acidose (RTA)
          • type 1: distaal
            • defect in H+ secretie van alfa-intercalated cells
            • dus veel HCO3- in tubulus
            • dus veel K verlies
            • ernstige acidose + ernstige hypokaliemie
          • type 2: proximaal
            • defect in HCO3- reabsorptie
            • minder uitgesproken acidose
              • kan distaal nog gecorrigeerd worden
        • syndroom Liddle
          • gain of function in ENaC
          • Na reabsorptie
          • K secretie
          • lijkt op teveel mineralocorticoiden
            • maar renine en aldosterone normaal
      • hoge flow door niet-reabsorbeerbare anionen in filtraat
        • anionen
          • HCO3- (RTA type 2)
          • beta hydroxyboterzuur (bij ketoacidose)
          • hippuurzuur (bij lijm snuivers)
        • effect
          • hoger Na aanbod distaal
    • cutaan
      • beperkt via zweet
      • brandwonden
  • shift naar intracellulair
    • alkalose
    • insuline
    • beta-adrenerge agonisten (behandeling asthma)
    • genetisch / familiaal
    • snelle celdeling (bv. RBC productie na herstel vitamine tekort)
    • massieve bloedtransfusie
      • bevat citraat
      • lever: citraat -> HCO3- -> metabole alkalose
• diabetische ketoacidose
  • effect op K
    • ketonen -> metabole acidose
      • hoog Na aanbod distaal
        • K verlies
    • hyperglycemie
      • saturatie glucose transport
      • osmotische diurese
        • K verlies
        • dehydratatie
  • hypokaliemie hier moeilijk meetbaar
    • shift intra -> extra
    • dus waardes zijn vaak laagnormaal
  • behandeling
    • insuline + rehydratatie
    • zorgen beide voor shift extra -> intra
      • ernstige hypokaliemie -> hartritmestoornissen
• symptomen
  • als < 3.0 mmol/l of als snel opkomt
    • hyperpolarisatie -> spierzwakte
      • striated muscle
        • peesreflexen-
        • paralyse
        • rhabdomyolyse: spierafbraak
      • smooth muscle
        • nausea, anorexia
        • paralyse ileum
          • opgezette buik
        • paralyse blaas
      • hartspier
        • pacemaker meer exciteerbaar (omgekeerd effect!)
        • verlengd AP
        • resultaat: ritmestoornissen
          • ECG: soms extra U golf na T
    • insuline resistentie -> glucose intolerantie
    • renaal
      • verlies van renaal concentrerend vermogen
        • AQ2-
        • NKCC2-
        • = nefrogene diabetes insipidus
      • meer NH3 -> H+ secretie -> alkalose
  • langdurig
    • nierinsufficientie
• behandeling
  • oorzakelijk
  • supplementen
    • oraal
      • bij beperkt tekort
      • maaglast
    • IV (diep veneus)
      • opvolgen!
        • enkel op spoed of intensieve
  • als patient diuretica nodig heeft
    • neemt typisch lisdiuretica
      • zorgt voor K verlies
      • maar heeft wel grootste effect
    • combineer met K-sparende diuretica
      • natrium kanaal blokkers (ENaC) -> amiloride
      • aldosterone antagonisten

Hyperkaliemie

• [K+] > 5.0 mmol/l
• oorzaken
  • hoge inname
    • oraal: zelden/nooit
    • parenteraal (dermaal, IV, injectie, ...)
      • niet: oraal, rectaal, sonde
  • lage secretie
    • cf. distal K+ secretory system
    • nierinsufficientie
    • laag aldosterone
      • algemeen
        • minder Na reabsorptie
          • waterverlies
          • lage bloeddruk
        • minder K secretie
      • Addison
        • acidose: "RTA type 4"
      • pseudo-hypoaldosteronisme
        • ENaC-
      • medicatie
        • geen renin vrijzetting (NSAID, ...)
        • ACE inhibitoren
        • angiotensin receptor blocker
        • aldosterone receptor blocker (= diuretica)
        • ENaC blockers (amiloride diurectica)
    • lage flow / laag Na
      • dehydratatie
    • combinatie
  • shift naar extracellulair
    • insuline resistentie (DM type 2) of tekort (type 1)
      • normaal: insuline -> shift naar intra
      • diabetische ketoacidose
    • beta blockers (klein effect)
    • cel/weefseldestructie
      • vooral veel K in spier en levercellen en RBC
    • genetisch / familiaal
    • pseudo-hyperkaliemie
      • traumatische venapunctie
      • te oud staal
• symptomen
  • depolarisatie (omgekeerde van hypokaliemie)
    • striated muscle: zwakte
    • hart
      • toename exciteerbaarheid hartspier
      • afname (!) exciteerbaarheid sinusknoop
      • hartritmestoornissen
      • ECG (als > 6.0 mmol/l)
        • PR langer
        • QRS langer
        • P top weg
        • spitse T top
        • brady
  • renaal: minder NH3 -> acidose
  • mentaal: suf, apathie, verward, coma
• behandeling
  • oorzaak
  • cardiale geleiding antagoniseren
    • IV: Ca toedienen
      • snel, kortdurend effect
      • hyperpolarisatie
  • shift extra -> intra
    • insuline en glucose toedienen
      • stimuleert Na-K pomp
      • iets trager, langer effect
    • NaHCO3 toedienen
      • stimuleert NHE3
        • tegen acidose
        • effect op K?
      • trager, langer
    • beta-adrenerge agonisten (oorzaak hypokaliemie)
      • paardenmiddel
      • stimuleert Na-K pomp
      • trager (IV), nog trager (aerosol)
  • K secretie+
    • renaal
    • dialyse
      • haalt K uit extracellulair vocht
        • stop eerst shift naar intra
    • GI
      • oraal of rectaal: Na/Ca toedienen
      • darm: uitwisseling met K
      • heel traag

10 Ureters en blaas

Hoge urinewegen

• pyelon = pyelum
• calyces
• ureter
• pyelocaliciëel stelsel (PCS)
• pyelo-ureterale junctie (PUJ)
• vesico-ureterale junctie (VUJ)
  • problemen met klep
  • te hoge drukken
• methodes
  • cystoscopie
  • ureterorenoscopie
• urotheel
  • transitioneel epitheel
  • heel sterk
  • twee spierlagen
    • circulair
    • longitudinaal
    • functie: peristalsis
      • pacemaker in renale pelvis
      • gap junctions
      • traag
      • Ca induced
• obstructie
  • unilateraal
    • lithiasis = niersteen
      • alpha blockers (alpha-adrenerge receptoren -> stimulatie peristalsis)
      • typische locaties
        • PUJ
        • VUJ
        • iliacale vaten
    • tumor
    • PUJ stenose = vernauwing
    • strictuur
    • compressie (zwangerschap, ...)
  • bilateraal
    • urinaire retentie
    • compressie
  • acuut vs chronisch
  • urgenties
    • acute nierinsufficientie en hyperkaliemie
    • optstijgende urineweginfectie -> sepsis
  • behandeling
    • pijnmedicatie
    • drainage
      • nefrostomie
      • stent
  • complicatie: post-obstructieve hyperdiurese
    • meer dan 200ml/u x 2u
    • oorzaken
      • daling medullaire concentratiegradient
      • downregulatie aquaporines
      • minder respons op ADH
      • meer ANG II
• reflux
  • oorzaken
    • primair: aangeboren afwijking aan VUJ
    • secundair
      • hoge intravesicale drukken
      • afwijking in VUJ (iatrogeen)
  • test: voiding cystogram
    • contrastvloeistof
    • blaas ledigen
      • reflux zichtbaar?
  • behandeling: herstel klepfunctie (chirurgisch)

Lage urinewegen

Anatomie

• detrusor (m. detrusor vesicae urinariae)
• trigone: ureters -> urethra
• blaashals
  • sterker bij mannen
    • preventie antegrade ejaculatie
• interne urethrale sfincter (IUS)
• externe urethrale sfincter (EUS)
  • hoefijzer vorm

Bezenuwing en reflexen

• twee functies
  • opslag
    • detrusor: relax
    • sfincter: contract
  • lediging
    • omgekeerd
• soorten bezenuwing
  • autonoom
    • (ortho-)sympatisch (fight or flight)
      • norepinephrine
        • relaxatie blaas: beta 3 adrenerge receptor
        • contractie IUS: alfa 1 adrenerge receptor
      • T11-L2
      • blaaswand, trigonum, hals
    • parasympatisch (rest or digest)
      • ACh @ M3 muscarine receptor
      • S2-S4
      • blaaswand, interne sfincter
  • somatisch (motor)
    • ACh @ nicotinische ACh receptoren
    • n. pudendus (S2-S4)
    • contractie EUS
  • sensorisch
    • blaaswand
    • n. hypogastricus (T11-L2)
    • n. pudendus (S2-S4)
    • nn. splanchnici pelvini (S2-S4)
    • soorten
      • A delta
        • gemyeliniseerd
        • van gladde spieren
        • detectie blaasvulling
      • C
        • niet gemyeliniseerd
        • vanuit mucosa en gladde spieren
        • detectie stretch
          • capaciteit: 300-500ml
          • 150ml: eerste gevoel
          • 400ml: gevoel van volle blaas
        • pijn bij overdistentie
• centraal
  • peri-aqueductal gray (PAG)
  • pontiene mictiecentrum (PMC)
    • aan/uit
    • "mictie reflex"
• blaasvulling reflex
  • PMC "off"
  • sympaticus actief
    • relaxatie detrusor
    • contractie IUS
    • cf. fight or flight
  • parasympaticus inactief
  • contractie EUS (via n. pudendus)
• mictie reflex
  • PMC "on"
  • sympaticus inactief
  • parasympaticus actief
    • contractie detrusor
    • relaxatie IUS
    • cf. rest and digest
  • relaxatie EUS (inhibitie n. pudendus)
  • contractie buikspieren

Blaasfunctie

Urodynamica

• urodynamisch onderzoek (UDO)
  • (video)cystometrie
    • volume
    • drukken
      • intravesical (blaassonde)
      • abdominal (rectale sonde)
      • detrusor (Pdet) = intravesical - abdominal
        • normaal < 15 cm H2O
        • Pdet @ Qmax: 20-40 cmH2O
    • uroflowmetrie (ml/s)
      • Qmax
        • man: > 15 ml/s
        • vrouw: > 20 ml/s (korter dus minder weerstand)
      • echo: post void residu (PVR) checken
        • jong: < 50 ml
        • ouder: < 100 ml
    • (EMG)
• RX cystografie
  • contraststof (jodium)

Blaasvulling

• barriere
  • urotheel
  • (pseudo-)stratified
  • hoge weerstand
  • snelle uitzetting
    • paraplu cellen
      • vesikels: exocytose bij blaasvulling
  • snelle regeneratie
    • 72u: herstel barriere
    • 10d: herstel paraplucellen
• hoge compliantie = ΔV/ΔP
  • normaal: > 40 ml/cm H2O
  • doel: druk laag houden
  • daalt bij toenemend volume
• relaxatie detrusor
  • pathologie: overactieve detrusor
    • symptomen
      • urgentie
      • incontinentie (soms)
      • nocturie
      • mictiefrequentie+
    • behandeling
      • medicatie
        • anticholinerga (M3 antagonisten)
          • parasympaticus inhiberen -> geen contractie blaas
        • beta mimetica (beta 3 agonisten)
          • sympaticus stimuleren -> relaxatie blaas
      • operatief
        • botox
        • neurostimulatie
• contractie sfincters
  • pathologie: verzwakte sfincter
    • behandeling
      • kine: bekkenbodem
      • operatief

Blaaslediging

• mictiereflex (PMC) "on"
• contractie detrusor
  • parasympatisch (ACh @ M3 + vrijzetting NO)
  • eerst Pdet
  • na "opening time" pas flow
  • pathologie: onderactieve detrusor
    • symptomen: slechte blaaslediging
    • behandeling: sondage
• relaxatie sfincters
  • somatisch (EUS): stop vrijzetting ACh
• pathologie: bladder outlet obstructor (BOO)
  • verhoogde weerstand
  • oorzaken
    • benigne prostaathypertrofie (BPH)
      • flow: afgevlakte curve
    • urethra strictuur
      • inelastisch
      • flow: plateau curve
    • neurogeen: detrusor-sfincter dyssynergie (DSD)
      • hoge blaasdrukken
        • fibrose
        • verdikking
        • dus minder compliantie
        • vesico-ureteral (VU) reflux
          • aantasting hogere urinewegen
        • blaasdivertikels
  • behandeling
    • obstructie (BPH of strictuur) behandelen
    • sondage
    • medicatie (M3 antagonisten, beta 3 agonisten, botox)
    • operatief

Neurogene blaas

• neurologisch letsel
• combinatie van
  • blaas: over- of onderactief
  • sfincter: over- of onderactief/normaal
• locatie
  • cerebraal (CVA, Parkingson, dementie)
    • = suprapontien (boven pons)
    • overactieve blaas
  • ruggenmerg (dwarslesie, MS, spina bifida)
    • overactieve blaas
    • (overactieve sfincter)
  • perifeer (diabetes, chirurgie, radiotherapie, ...)
    • onderactieve blaas
    • (onderactieve sfincter)

11 Nefrologische pathofysiologie

Proteinurie en nefrotisch syndroom

• proteinurie
  • normaal < 150 mg/dag (oude definitie)
  • soorten
    • niet gereabsorbeerd
      • albumine
        • normaal < 30 mg/dag (nieuwe definitie)
        • micro-albuminurie: 30-300
        • macro-albuminurie: 300-3000
        • nefrotische albuminurie: 3000+
      • peptides
    • Tamm-Horsfall mucoproteinen
      • tDLH (distaal)
    • proteinen uit lagere urinewegen (prostaat, urethra)
  • oorzaken
    • glomerulaire proteinurie
      • te veel gefilterd
        • door verhoogde drukken
        • door verhoogde doorlaatbaarheid
          • foot process effacement
        • vaak beide
      • vooral albuminurie
      • glomerulopathieen
        • primair
        • secundair
    • tubulaire proteinurie
      • te weinig heropname
    • overloop proteinurie
      • o.a. ziekte van Kahler
        • cf. pseudo-hyponatremie?
        • te veel Ig in plasma
    • proteinurie door toegevoegde proteinen
      • in urinewegen
• nefrotisch syndroom
  • definitie
    • ernstige proteinurie (> 3000mg/dag)
    • hypoalbuminemie (< 30 g/l)
      • te weinig albumine in plasma
    • oedeem
    • hyperlipidemie
  • oorzaak: altijd glomerulopathieen
  • testen
    • urine dipstick
      • semi-kwantitatief
      • enkel albuminurie
        • enkel indien > 300 mg/dag (macro-albuminurie)
        • niet geschikt voor micro-albuminurie
    • sulfosalicylzuurtest
      • semi-kwantitatief
      • alle proteinen
    • 24u collectie
      • meest correct
      • omslachtig, veel meetfouten
        • oplossing: albumine/creatinine verhouding berekenen op kortere periode

Acute en chronische nierinsufficientie

• definitie: te lage GFR
  • $= C_{In}$ (exogeen, niet praktisch)
  • $\approx C_{Cr}$ (endogeen, overschatting)
    • 
    • evolutie belangrijker dan concrete waardes
    • lage GFR ~ hoge $P_{Cr}$ en vice versa
      • product = constant
    • niet bij te gespierde of te magere patienten
• impact op
  • balans water
  • balans opgeloste stoffen
  • endocriene functie
• acuut vs tussenin vs chronisch
  • eerder arbitrair
  • chronisch
    • traag, progressief, irreversiebel
    • reductie van aantal functionele nefronen
      • compensatie bij andere nefronen
        • door hyperfiltratie
        • dilatatie afferente arteriool
          • cf. tubulo-glomerulaire feedback (TGF)
        • Brenner hypothesis
          • initieel goed
          • schadelijk op termijn
            • "hard werken -> sneller versleten"
            • behandeling
              • druk in glomerulus beperken
                • zoutarm dieet
                • geen hoge bloeddruk
                • geen overgewicht
            • niet bij gezonde nierdonor met 1 resterende nier
      • symptomen pas vanaf reductie tot 25%
• urine output
  • oligurie
  • anurie
  • geen voorwaarde voor nierinsufficientie
    • geen link met GFR
• waar zit probleem?
  • pre-renaal
    • probleem met doorbloeding
    • ondervulling
      • te veel diuretica
    • stenose
  • renaal
    • tubulo-interstitieel
    • glomurulair
    • vasculair
  • post-renaal
    • obstructie
    • uitsluiten via echo

Werkzitting 2

Casus 1

• $\dot V = 30$ ml/u = 0.5 ml/min
• inuline (In)
  • $GFR = C_{In} = \dfrac{[In]_u \cdot \dot V}{[In]_p} = 137.5$ ml/min
    • altijd volledige plasma concentratie gebruiken in noemer voor klaring
      • geen correctie voor eiwitten
  • filtered load = $GFR \cdot [In]_p \cdot 100\% = 2.75$
  • excretie = $\dot V \cdot [In]_u = 2.75$
  • secretie = excretie - filtered load = 0
    • geen reabs en geen secretie

Casus 2

• $FE = \dfrac{C_X}{GFR} \approx \dfrac{C_X}{C_{Cr}}$
• acidose (pH te laag)
  • metabole acidose (HCO3- gedaald)
  • met respiratoire compensatie
    • $P_\ce{CO2} = 1.5 \cdot [\ce{HCO3-}] + 8 \pm 2$
    • Davenport: focus op "partially compensated" diagram

Casus 3

• acidose
  • metabole acidose (HCO3- gedaald)
  • niet resp. gecompenseerd (ademt te traag)
    • of in opbouw?
      • nee, duurt max 24u, dit is langer
    • dus met respiratoire acidose

Casus 4

• acidose (te lage pH)
  • respiratoire acidose (PCO2 verhoogd: $\Delta PCO2 = 30$)
    • compensatie: gestegen HCO3 ($\Delta HCO3- = 31-24=7$)
      • meer buffer
      • zoals verwacht?
        • acuut: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.1 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$
        • chronisch: $\Delta [\ce{HCO3-}] = 0.4 \cdot \Delta P_\ce{CO2}$

Casus 5

• pH gedaald -> acidose
• HCO3- gedaald -> metabole acidose
• PCO2 gedaald -> respiratoire compensatie
• anion gap [mmol/l]
  • som cationen - som anion
    • flowchart volgen

Casus 6

• metabole acidose
• resp. compensatie
• zoals verwacht
• anion gap: high
• mogelijke oorzaken high anion gap metabole acidose (HAGMA)
  • KUSSMALE

Werkzitting 3