Metabolisme en voeding (2022-2023)

Praktisch

• 8stp (oud curriculum)
• tweede semester
• twee delen
  • metabolisme
    • prof. D. Cassiman
    • leerboek
      • achtergrondinfo
      • extra leerstof: hormonen
    • e-learnings
      • 8 weken
      • 12 modules
    • 9 responsiecolleges
    • cases
    • PAL sessies
  • voeding
    • prof. C. Matthys
    • H11 (60blz)
    • 6 x 1u30 les
    • 20 kennisclips (20-30min)

Metabolisme

1 Biomoleculen

Koolhydraten (KH)

• monosachariden
  • triose
    • glyceraldehyde
    • dihydroxyaceton
  • pentose
    • ribose
    • deoxyribose
  • hexose $\ce{C6H12O6}$
    • stereochemie
      • $4$ chirale centra in een aldohexose
        • $2^4 = 16$ aldohexose isomeren
          • 8 L-enantiomeren
          • 8 D-enantiomeren (in vivo)
            • D-glucose
              • zoetheid: 0.8
            • D-galactose
              • zoetheid: 0.6
            • D-mannose
            • ...
        • $3$ chirale centra in een ketohexose
          • $2^3 = 8$ ketohexoses
            • 4 L-enantiomeren
            • 4 D-enantiomeren
              • D-fructose
                • zoetheid: 1.15-1.70 (hoger bij lage temperatuur)
      • projecties
        • Fischer
        • Haworth
          • ringvorm
            • pyranose (6-ring)
            • furanose (5-ring)
          • extra chiraal centrum
            • $\alpha$ anomeer: $\ce{OH}$ op positie 1 omlaag
            • $\beta$ anomeer: $\ce{OH}$ op positie 1 omhoog
  • fucose = 6-deoxy-L-galactose
• glycosidebinding
  • $\alpha$ or $\beta$ depending on configuration of C1 in link
  • $\alpha$-glycosidic bond└┘
    • maltose $\alpha(1 \to 4)$ = $\alpha$-D-glucose + $\alpha$-D-glucose
    • sucrose $\alpha(1 \to 2)\beta$ = $\alpha$-D-glucose + $\beta$-D-fructose
      • = saccharose
  • $\beta$-glycosidic bond |‾|_|
    • lactose $\beta(1 \to 4)$ = $\beta$-D-galactose + $\beta$-D-glucose
      • lactose intolerance: lack enzyme to break this $\beta$ bond
  • disachariden
    • maltose = glucose $\alpha(1 \to 4)$ glucose
      • moutsuiker
      • zoetheid: 0.4
    • sucrose = glucose $\alpha(1 \to 2)$ fructose
      • biet/rietsuiker
      • zoetheid: 1.0 (referentie)
    • lactose = galactose $\beta(1 \to 4)$ glucose
      • melksuiker
      • zoetheid: 0.2
      • laxatieve werking
      • opwarming -> onverteerbaar lactulose
    • isomaltose
    • trehalose (in paddestoelen -> "hal"lucinaties)
    • cellobiose
  • oligosachariden (3-9)
    • fructoseoligosachariden = fructose + glucose
    • raffinose = sucrose + 1-3 galactose
      • in sojabonen, peulvruchten, kool
    • maltodextrine = 5-11 glucose
    • "suikerstruiken"
      • vertakte glycoproteinen op membranen
        • Ser, Thr -> $\ce{N}$-gebonden
        • Asn -> $\ce{O}$-gebonden
        • alledrie polaire, ongeladen AZ
  • polysachariden (10+)
    • glycogeen
      • stammen: glucose $\alpha(1 \to 4)$ glucose
      • vertakkingen: glucose $\alpha(1 \to 6)$ glucose
      • klein eiwit in centrum: glycogenine
    • zetmeel
      • amylose (20%): onvertakt
      • amylopectine (80%): vertakt, veel langer
        • trage, slechte vertering
      • moet gekookt worden
      • afkoeling -> retrogradatie amylose
      • 10-20%: resistent zetmeel -> onverteerbaar
      • in wortels, knollen, onrijp fruit, peulvruchten, rijst
    • dextranen
      • tandplak
    • non starch polysacharides (NSP)
      • onoplosbaar
        • cellulose = glucose $\beta(1 \to 4)\beta$ glucose
        • (lignine)
      • oplosbaar
        • pectine
        • gommen
        • mucilagenen
      • ?
        • hemicellulose
    • high fructose corn syrup (HFCS)
      • HFCS 55: 45% glucose + 55% fructose
    • chitine = GlcNac $\beta(1 \to 4)$ GlcNac
    • glycosaminoglycanen
      • sterk negatief geladen
      • hyaluronzuur = GlcUA $\beta(1 \to 3)$ GlcNAc $\beta(1 \to 4)$ GlcUA $\beta(1 \to 3)$ GlcNAc ...
        • glucuronzuur (GlcUA)
        • N-acetylglucosamine (GlcNAc)
        • synovia, kraakbeen, oog, navelstreng
      • heparine
        • anti-stolling
        • negatief geladen sulfaatgroepen (S)
• verteerbaar - niet verteerbaar
  • verteerbaar -> glycemische KH
    • afbraak in dunne darm
    • glucose
    • fructose
    • galactose
    • maltose
    • zetmeel
      • vers gekookt
    • raffinose?
  • niet -> niet-glycemische KH
    • fermentatie in dikke darm door bacterien
      • resistent zetmeel
      • pectine
      • betaglucanen
      • fructo-oligosachariden (FOS)
        • in ajuin, artisjok
      • galacto-oligosachariden (GOS)
    • geen fermentatie
      • cellulose
      • lignin
• polyolen
  • alcoholen met meerdere $\ce{OH}$ groepen
  • specifiek
    • diol: 2
      • oestradiol
    • triol: 3
      • glycerol
      • calcitriol
    • tetrol: 4
  • suikeralcoholen
    • sorbitol
      • glucose ->[aldosereductase] sorbitol
      • in fruit
      • trage, onvolledige absorptie -> dieetvoeding
      • flatulentie
      • zoetheid: 0.5
    • xylitol
      • zoetheid: 1.0
    • mannitol
    • galactitol
    • inositol
• absorptie in bloedbaan
  • actief transport (Na+ kanalen)
    • glucose
    • galactose
  • carriergemedieerde opname
    • fructose
  • passief (diffusie)
    • polyolen

Lipiden

• hydrofoob
  • hydrofobe hydratatie
  • S neemt toe
• vetzuren
  • lengte (even)
    • 2-4: short chain fatty acids (SCFA)
      • niet in voeding, enkel via afbraak
    • 6-12: medium (MCFA)
    • 14-18: long (LCFA)
    • 20-22: very long (VLCFA)
    • cf. kleuter-lager-middelbaar-hoger
  • verzadigd
    • hoge smelttemperatuur
      • langer -> hoger
    • vooral dierlijk
      • ook palmolie, kokosolie, cacaoboter
  • onverzadigd
    • lagere smelttemperatuur
    • vooral plantaardig
    • cis (in vivo)
      • "knik"
    • trans
    • mono-onverzadigd
      • omega 9
        • olijfolie
        • avocado
        • pinda
        • amandel
    • poly-onverzadigd
      • omega 3
        • vis
        • schaaldieren
        • soja
        • walnoot
        • koolzaad
      • omega 6
        • mais olie
        • zonnebloem olie
• lipide = vetzuur + ester binding + alcoholgroep
• triviale namen

Een aantal voor de mens relevante vetzuren

• (a) Stearaat (C 18, verzadigd)
• (b) Oleaat (C 18, mono-onverzadigd)
• (c) Linoleaat (C 18, poly-onverzadigd, een omega-6-vetzuur, want de laatste C=C-binding zit zes koolstofatomen van het uiteinde (top))
• (d) Linolenaat (C 18, poly-onverzadigd, een omega-3-vetzuur)
• (e) EPA (eicosapentaeenzuur)
• (f) DHA (docosahexaeenzuur), beide zijn omega-3-vetzuren in visolie
• (g) Elaïdinezuur, een trans-C 18, mono-onverzadigd vetzuur waarvan de vetzuurstaart niet ‘knikt’, maar recht doorloopt

Structuur	Lengte	S Naam	T Naam	Verzadigd
$\ce{CH3-(CH2)12-COO-}$	C14	tetradecanoaat	myristaat	Y
$\ce{CH3-(CH2)14-COO-}$	C16	hexadecanoaat	palmitaat	Y
$\ce{CH3-(CH2)16-COO-}$	C18	octadecanoaat	stearaat	Y
$\ce{CH3-(CH2)18-COO-}$	C20	eicosanoaat	arachidaat	Y
$\ce{CH3-(CH2)20-COO-}$	C22	docosanoaat	behenaat	Y
$\ce{CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COO-}$	C16	cis-9-hexadecanoaat	palmitoleaat	N
$\ce{CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COO-}$	C18	cis-9-octadecanoaat	oleaat	N
$\ce{CH3-(CH2)4-(CH=CH-CH2)2-(CH2)6-COO-}$	C18	octadecadiënaat	linoleaat	N
$\ce{CH3-CH2-(CH=CH-CH2)3-(CH2)6-COO-}$	C18	octadecatriënaat	linolenaat	N
$\ce{CH3-(CH2)4-(CH=CH-CH2)4-(CH2)2-COO-}$	C20	eicosatetraenaat	arachidonaat	N

• triglyceriden = triacyl-glycerolen
  • glycerol + 3 vetzuren
  • esterbinding
• membraanlipiden
  • amfipatisch
  • fosfolipiden = glycerolipiden = fosfatidyl + extra groep
    • fosfatidyl = gylcerol + 2 vetzuren + P
    • extra groep ("polaire kop" op P)
      • choline -> fosfatidylcholine (PC) = lecithine
      • ethanolamine -> fosfatidylethanolamine (PE)
      • serine -> fosfatidylserine
      • inositol -> fosfatidylinositol
  • sfingolipiden = sfingosine + 1 vetzuur
    • sfingosine: amino-alcohol
    • twee staarten
    • sfingomyeline = sfingosine + vetzuur + fosfocholine
    • glycolipiden
      • != glycoproteinen (ook op membraan)
      • enkel in buitenste deel bilayer
      • voorbeelden
        • cerebrosiden: monosaccharide i.p.v. P
        • gangliosiden: suikerboom i.p.v. P
      • genetisch polymorfisme
        • meerdere allelen voor 1 gen
        • voorbeeld: ABO bloedgroepen
• andere lipiden
  • sterolen
    • polycyclisch alcohol
    • sterolkern: 4 ringen (A,B,C,D)
    • cholesterol
      • enkel in dierlijk voedsel
      • polaire kop ($\ce{-OH}$)
      • cholesterol-esters: cholesterol + vetzuur (LCFA)
    • cholesterolafgeleiden (zie onder)
    • fytosterolen
      • tegenhangers in planten
      • amper opgenomen uit voeding
  • cardiolipine = difosfatidylglycerol
    • in binnenste mitochondriaal membraan
  • plasmalogenen
    • vervang vetzuur door alcohol
    • en esterbinding door etherbinding
    • => alcohol-glycerolether
    • productie in peroxisomen
    • vooral in neuronen
    • beschermen tegen VLCFA
  • endocannabinoiden
    • anandamide
    • N-arachidonyl-fosfatidyl-ethanolamine (NAPE)
  • eicosanoiden
  • vetoplosbare vitaminen
    • A (incl. carotenoide), D, E, K
• mozaiekmodel celmembraan
  • lipid rafts: sfingolipiden + cholesterol (H bond)
  • membraaneiwitten
    • twee types
      • integraal
      • perifeer
    • vooral in lipid rafts

Aminozuren

Afk.	Aminozuur	Polair	Lading
Gly	Glycine	N	/
Ala	Alanine	N	/
Val	Valine	N	/
Leu	Leucine	N	/
Ile	Isoleucine	N	/
Met	Methlonine	N	/
Phe	Phenylalanine	N	/
Trp	Tryptophan	N	/
Pro	Proline	N	/
Ser	Serine	Y	N
Thr	Threonine	Y	N
Cys	Cysteine	Y	N
Tyr	Tyrosine	Y	N
Asn	Asparagine	Y	N
Gln	Glutamine	Y	N
Asp	Aspartate	Y	zuur
Glu	Glutamate	Y	zuur
Lys	Lysine	Y	base
Arg	Arginine	Y	base
His	Histidine	Y	base

• zie ook Excel
• aminozuur
  • $\ce{COO-}$ groep
  • $\ce{NH3+}$ groep
  • zijketen
    • apolair
    • polair
      • ongeladen
        • Cys: redoxgevoelig -> S-bruggen
        • Ser, Thr, (Tyr): reactieve $\ce{OH}$ groep
          • O-glycolisering
  • twee enantiomeren
    • L "levo" (in vivo, omgekeerde van suikers)
    • D
    • uitzondering: Gly
  • standaard: alpha variant
  • aantal
    • 22 proteinogenic AZ
      • 20 standaard AZ
      • 21e: selenocysteïne (Sec) o.b.v. selenium (Se)
        • Se lijkt chemisch op S (beide groep 16)
      • 22e: niet in eukaryoten
    • non-proteinogenic AZ
      • citrulline
      • ornithine
      • gamma-aminobutyric acid (GABA)
• peptidebinding
  • condensatie
    • $\ce{R1-COO- + NH3+-R2 -> H2O + R1-CO-NH-R2}$
    • vs hydrolyse
  • endergonisch (energie nodig)
  • oligopeptiden
  • polypeptiden
  • proteinen (>100 AZ)
    • endopeptiden
    • exopeptiden
      • carboxypeptide aan C terminus
      • aminopeptide aan N terminus
• bijna alle enzymes zijn eiwitten
  • thyreotropine (TSH)
    • glycoproteine
    • productie in hypofyse
    • effect: simulatie schildklier
  • thyreotropine-releasing hormone (TRH)
    • N=3
    • productie in hypothalamus
    • effect: meer TSH
  • thyroglobuline
    • productie schildklierhormoon
  • titine
    • elasticiteit sacromeren
• structuur
  • primair: AZ sequence
  • 2: alpha helix, beta sheet
  • 3: 3D vorm
  • 4: meerdere polypeptiden
    • dimeren
      • homodimeren
      • heterodimeren
    • trimeren, ...
    • voorbeeld: hemoglobine
      • 2 alpha + 2 beta chains
• orthologe eiwitten
  • zelfde type in verschillende diersoorten
  • gemeenschappelijke voorouder
  • voorbeelden
    • insuline
      • A keten (N=21)
      • B keten (N=30)
    • cytochroom c
    • histon H4
• paralogen = isovormen
  • verschillende soorten eiwitten van zelfde familie binnen 1 species
  • voorbeelden
    • insuline vs IGF-1, IGF-2
    • myoglobine vs hemoglobine
    • HOX genenclusters
• pathologie
  • kwasjorkor: eiwit ondervoeding

Nucleinezuren

• nucleotide
  • nucleoside
    • base
      • purines (2 ringen)
        • adenine (A)
        • guanine (G)
      • pyrimidines (1 ring)
        • cytosine (C)
        • uracil (U)
        • thymine (T)
    • (deoxy)ribose
      • 1': base
      • 2': deoxy
      • 5' -> 3' fosfodiester bindingen
  • P
• DNA
  • baseparen
    • G#C
    • A=T
  • dubbele helix
    • antiparallel
    • 10bp / winding

Enzymen

• katalyse
  • activeringsenergie verlagen
  • geen effect op evenwicht
• soms reversibel
• vertering eiwitten
  • trypsine
  • chymotrypsine
• classificatie
  • EC1: oxidoreductasen
    • dehydrogenasen -> oxidatie door reductie van NAD+, NADP+, FAD
    • oxygenasen
      • mono- -> CYP
      • di-
  • EC2: transferasen
    • hexokinase
  • EC3: hydrolasen
    • peptidasen = proteasen
    • lipasen
    • sacharidasen
      • sucrase
      • lactase
      • maltase
    • nucleotidasen
  • EC4: lyasen
  • EC5: isomerasen
  • EC6: ligasen
    • omgekeerde hydrolasen
    • RNA/DNA polymerase

2 Wat is metabolisme

• drie doelstellingen
  • ATP
  • NADPH
  • bouwstenen
• paden vs flux
• anabool vs katabool
• energy charge (EC)
  • $\dfrac{\ce{[ATP] + 0.5[ADP]}}{\ce{[ATP]+[ADP]+[AMP]}} \approx 0.9$
  • hoge EC -> te veel ATP -> anabolisme
  • lage EC -> te weinig ATP -> katabolisme
  • 
  • houdt zichzelf in balans

Stofwisselingsziekten

• koolhydraten
  • glycogenosen
    • type II = ziekte van Pompe
    • enzym vervangings therapie
      • alpha glucosidase
  • fructosemie
  • galactosemie
  • G6PD deficientie
  • congenitale glycolysatieziekten
• lipiden
  • hyper/hypolipoproteinemie
  • peroxisoomziekten
  • gangliosidosen
• AZ
  • fenylketonurie (PKU)
    • Phe -> Tyr te traag
    • enzym: Phe hydroxylase
    • gevolgen
      • stapling Phe
        • hersenen: Tyr, Trp verliezen competitie met Phe om door BBB te geraken
        • lever: Phe -> fenylpyruvaat (zie later) -> urine
      • Tyr tekort
        • dopamine, adrenaline tekort
        • melanine tekort
    • behandeling: dieet zonder Phe
  • alkaptonurie
    • stapeling homogentisaat
    • symptomen
      • zwarte verkleuring (huid, ogen, urine)
      • artritis
      • degeneratie hartkleppen
  • albinisme
  • porfyrieen
    • defect in haem synthese
    • nieuw medicijn: Givosiran = ALAS1 RNAi
• nucleotiden
  • Lesh-Nyhan syndroom
  • adenosine deaminase (ADA) deficientie
    • severe combined immunodeficiency (SCID)
    • leven in "bubble"
    • gentherapie
• preventie
  • neonatale hielprik

3 Hormonen en neurotransmitters

• afkortingen
  • AT: angiotensine
  • ACE: AT converting enzyme
  • LH: luteinizing hormone
  • FSH: follicle stimulating hormone
  • HCG: human chorionic gonadotropin (in plancenta)
  • TRH: thyreotropine-releasing hormone
  • TSH: thyroid stimulating hormone
  • TG: thyroglobuline (enorm eiwit)
  • TPO: thyroidperoxidase
  • T4: thyroxine (= tetraiodothyronine)
  • T3: triiodothyronine
  • rT3: reverse T3
  • DIO1/2/3: de-iodase 1/2/3
  • TBG: thyroxine/thyroid hormone binding globuline
• bonus: soorten hormonen
  • peptides
    • grootste groep
  • AZ afgeleiden
    • Tyr -> T4
    • melatonine
  • steroids
    • cortisol
    • sex hormones
  • eicosanoids
  • gas
    • ethyleen (in planten), NO
• snelheid
• constant vs pulsatiel
• pleiotropie
  • meer dan 1 effect
  • deels verklaard door receptor subtypen (paralogen)
  • voorbeeld: insuline
• polair
  • binden aan membraanreceptor
• apolair
  • transport eiwit in bloedbaan
  • diffusie door membraan
  • binden op nucleaire receptor
  • uitrol transscriptie programma

Peptide hormonen

• productie
  • mRNA -> rER -> pre-pro-X -> golgi -> pro-X -> X
    • mRNA -> rER: detectie via signal sequence
    • pro-X -> X: knippen
      • prohormoon convertasen
        • PC1/3
        • PC2
        • PCSK9: ~LDL receptor lever
        • ... (9 in totaal)
      • alternative splicing: verschillende hormonen uit zelfde sequence
      • targets: RR/KR
  • voorbeeld: insuline
    • mRNA
    • pre-proinsuline
      • 1 sequence met signal, B, C, A delen
    • proinsuline
      • signal sequence weg
      • vouwen
      • 3 S-S bruggen
    • insuline
      • C ketting weggeknipt
      • A en B losse kettingen
    • zink-insuline hexameer
    • ...
• renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS)
  • doel: homeostase bloeddruk
  • lever maakt angiotensinogeen (N>450)
  • nier/glomerulus: zet renine vrij bij lage bloeddruk
  • renine knipt angiotensine I (N=10) uit angiotensinogeen
  • ACE knipt tot angiotensine II (N=8)
  • 1) angiotensine II -> vasoconstrictie
  • 2) bijnierschors: maakt aldosteron o.i.v. angiotensine II
  • nier: meer opname Na/K (+osmose) o.i.v. aldosteron
    • gevolg: meer bloedvolume
  • aminopeptidase knipt AT II tot AT III
  • ACE2 breekt AT III af
• schildklierhormonen (HB 9.4.11)
  • hypothalamus: TRH
  • hypofyse (ant): TSH
    • receptor : TSHR
    • glycoproteine (N-gebonden)
    • twee ketens (ter info)
      • alpha
        • ook in HCG, LH en FSH
      • beta
        • paralogen in TSH, HCG, LH, FSH
  • thyroid: TG -> T4
    • 
    • TG
      • groot eiwit (N > 2700)
        • bevat 120 Tyr
      • productie in cytoplasma
      • exocytose -> colloid
    • Na+/I- symporter -> meer I in colloid
    • in colloid
      • oxidatie van I-
        • m.b.v. $\ce{H2O2}$ en enzyme TPO
      • TPO
        • jodinatie van Tyr
          • twee I toevoegen op ring
          • slechts enkele Tyr?
        • conjugatie van Tyr
          • twee Tyr zijketens covalent binden
          • = tetrajodothyronine residu
    • endocytose: colloid -> endosoom
    • lysosomen: afbraak 1 TG -> veel T4 (en T3)
      • door proteasen (i.e., cathepsines)
  • T4 bindt aan TBG voor transport in bloed
  • perifere weefsels
    • activatie m.b.v. DIO1/2: T4 -> T3
      • 1 I weg uit buitenste ring
    • deactivatie m.b.v. DIO3: T4 -> rT3
      • 1 I weg uit binnenste ring
    • DOI1-3: selenoproteinen
      • o.b.v. 21e AZ selenocysteïne
  • in kern
    • T3 receptor: THR / RXR (dimeer)
    • up/downregulatie gentransscriptie
      • negatieve feedbackloop naar hypothalamus (TRH) + hypofyse (TSH)
• afbraak
  • glycoproteine hormonen
    • zoals TSH
    • eindstandig siaalzuur residu
    • sialidasen: verwijder zuur
      • asialoglycoproteinen
    • lever: asialoglycoproteinen uit circulatie
    • aantal zuren bepaalt levensduur hormoon
  • peptidehormonen
    • insuline
      • 50% direct afgebroken in lever

Steroid hormonen

• hydrofoob
  • transport proteinen
    • sex hormone binding globulin (SHBG)
    • transcortine
      • cortisol
  • kunnen door celmembraan
  • receptor typisch in cytoplasma of kern
  • traag effect
• insecten: ecdyson
  • metamorfose
• mens
  • uit cholesterol
    • uit voeding
    • mevalonaatweg (de novo synthese uit ACoA)
    • enzym: cholesterol desmolase (CYP11A1)
  • bijnieren (adrenes)
    • cortex
      • cholesterol -> pregnenolon
        • side chain cleaving
        • in mitochondria
      • pregnenolon -> progesteron
      • zona glomerulosa
        • mineralocorticoiden
          • 18-hydroxylering
          • aldosterone (zie RAAS)
      • zona fasciculata
        • glucocorticoiden
          • 17-hydroxylering
          • cortisol
            • fluxcontrole via CYP11A1
              • hypothalamus: corticotropin releasing hormone (CRH)
              • hypofyse: adrenocorticotroop hormoon (ACTH)
              • bijnier cortex receptor: melanocortine type 2 (MC2R)
              • via cAMP -> CYP11A1 regulatie
            • effect
              • metabool (o.a. PEPCK in lever)
              • immunologisch: anti-inflammatoir
                • negatieve feedback op hypothalamus
                • synthetisch via medicatie
                  • lichaam maakt zelf minder cortisol aan
                  • traag afbouwen
                    • anders: ziekte van Addison (adrenal insufficiency)
            • receptor: glucocorticoid receptor (GR) -> complex
            • complex bindt op glucocorticoid reponsief element (GRE) in DNA
      • zona reticularis
        • dehydro-epiandrosteron (DHEA)
      • (4e laag bij bijnier van foetus)
        • DHEA synthese
          • helpt placenta om oestrogeen te maken
      • locatie onbekend
        • androgenen
    • medulla
      • adrenaline (geen steroide)
  • gonaden
    • fluxcontrole
      • LH voor cholesterol -> pregnenolon
    • progesteron
    • (dihydro-)testosteron -> androgeen receptor
    • oestradiol -> oestrogeen receptor
      • afgeleid van testosteron
  • varia
    • retinoinezuur (RA)
      • uit vit A (retinol)
      • receptor: RAR/RXR
      • effect: celdifferentiatie
      • tekort: xeroftalmie (rood sclera oog)
    • calcitriol
      • hormoon
        • effect: Ca huishouding
        • pathologie
          • rachitis = Engelse ziekte (kromme benen in kinderen)
          • osteomalacie: zwakke botten in volwassenen
          • osteoporose: niet zwakker maar wel minder dense
      • productie
        • mevalonaatweg -> ~cholesterol
        • cholesterol ->[UV licht] vitamine D3 (cholecalciferol)
        • D3 -> hydroxylering @ lever -> hydroxylering @ nier -> calcitriol
          • 2x m.b.v. CYP

Neurotransmitters

• neurotransmitters
  • ~10
  • werken fractie van seconde
  • classificatie
    • adenosinerg
    • adrenerg
    • cholinerg
    • GABAerg
    • dopaminerg
    • serotoninerg
    • histaminerg
    • melatonerg
    • ...
  • aminozuren en afgeleiden
    • Glu -> GABA
      • Glu zelf ook NT (excitatorisch)
      • GABA (inhibitorisch)
        • benzodiazepines versterken effect GABA
        • alcohol
          • acuut: meer GABA
          • chronisch: lichaam compenseert met meer Glu
          • ontwenning: te veel Glu
        • caffeine: Glu receptoren meer effectief
      • afbraak Glu
        • opname door astrocyte
        • Glu + NH4+ -> Gln -> neuronen / bloedbaan
    • Phe -> Tyr -> DOPA -> dopamine -> noradrenaline (NE) -> adrenaline
      • catecholamines
        • dopamine
        • noradrenaline
        • adrenaline
      • afbraak catecholamines
        • mono-amine oxidase (MAO)
          • MAO inhibitoren: psychofarmaca die afbraak NT vertragen
        • catechol-O-methyl-transferase (COMT)
          • noradrenaline -> normetanefrine
        • via urine
    • Trp -> 5-hydroxytryptofaan -> serotonine (5HT) -> ... -> melatonine
      • serotonine
        • melatonine
          • in epidyse
          • bioritme
          • != melanine (uit Tyr)
      • afbraak serotonine
        • gelijkaardig aan NE
        • SSRI: psychofarmaca
    • Ser -> choline -> acetylcholine (ACh)
      • choline
        • choline + A-CoA -> ACh + CoA
      • abraak ACh
        • ACh -> choline + acetaat
        • enzym: ACh-esterase (AChE) in synapsspleet
        • choline heropname
      • effect: spieren
      • receptoren (nicotinerg)
        • curare: blokkering
        • nicotine: versterkt effect
    • Gly
    • Arg -> NO
      • hier als NT i.p.v. (paracrien) hormoon
      • heel reactief (ongepaard electron)
      • retrograde
        • modulatie anterograde NT (meestal Glu)
      • NO synthase (NOS)
        • drie paralogen
          • NOS1 = nNOS (neuronaal) @ zenuwstelsel
          • NOS2 = iNOS (inducable) @ leukocyten
            • NO als chemisch wapen
          • NOS3 = eNOS (endotheel) @ endotheelcellen
            • oude naam: EDRF
            • vasodilatie (cf. viagra)
  • vetzuur afgeleiden
    • endocannabinoiden
      • voorbeelden
        • anandamide
        • NAPE
      • retrograde
      • uit arachidonzuur
      • receptor: CB1, CB2
        • hennep -> tetrahydrocannabinol (THC)
• intermezzo: opioids
  • endorfines
    • dynorfine
    • enkefaline
    • beta-endorfine
  • receptoren: delta, kappa, mu opiaatreceptoren
    • reageren ook op opium, morfine, heroine
• neuropeptiden
  • ~100
  • geen heropname, herbruik
  • wel afbraak
  • werken minuten
  • effect
    • eetlust
    • gemoed
    • libido
    • pijnperceptie
    • stress response
  • link met NT
    • ACh -> Substance P, VIP
    • adrenaline -> NPY, neurotensine
    • NE -> NPY, galanin, enkefaline
    • dopamine -> CCK, neurotensine, GLP-1
    • serotonine -> Substance P, TRH, enkefaline
  • andere voorbeelden
    • CRH
    • TRH
    • Arg-vasopresinne (AVP) = antidiuretic hormone (ADH)
    • oxytocine
    • somatostatine (SST)
    • neuropeptide Y (NPY)
    • endorfines
• adrenerge receptoren
  • alpha 1 A-D
  • alpha 2 A-B
  • beta 1
  • beta 2
  • beta 3

Lokale hormoonachtige stoffen

• histamine
  • uit His via decarboxylatie
    • AZ (COO- en NH3+) -> amine (enkel NH3+)
    • His -> histamine + CO2
  • oorsprong
    • antigeen + IgE antilichaam
    • IgE receptor
      • waar
        • leukocyt > basofiele granulocyt
        • mast cel (huid)
      • effect: vrijzetting leukotrienen, histamine, PAF
      • resultaat: ontstekingsreactie
        • allergie: overdreven reactie
  • H1 receptor
    • antihistaminica
      • behandeling allergie
  • H2 receptor
    • productie maagzuur in parietale cellen
• eicosanoiden
  • werken heel snel
  • uit C20 vetzuur: arachidonzuur (AA)
  • prostaglandinen
    • = lipiden met ringen
    • voorbeelden
      • PGF2a, PGE2
        • contractie/relaxatie gladde spiercellen
        • bescherming tegen maagzuur
      • prostacycline (PGI2)
        • remt aggregatie bloedplaatjes
        • uit endotheel
      • thromboxaan (TXA2)
        • activeert aggregatie bloedplaatjes
        • uit subendothelium
      • toepassing: NSAID
        • voorbeeld: aspirine, ibuprofen
        • remmen cyclo-oxygenase (COX)
          • minder prostaglandines
        • lang gebruik: maagzweren en GI bloedingen
  • leukotrienen
    • initieel ontdekt in leukocyten
    • uit vetzuur membraan
    • enzym: fosfolipase A2
    • spelen rol bij inflammatie luchtwegen bij astma
    • synthese heeft Cys nodig
• groeifactoren (GF)
  • nerve growth factor (NGF)
  • EGF
• hematopoiese
  • aanmaak bloedcellen
    • uit multipotente hematopoietic stemcells
    • in beenmerg
    • bepalende factoren
      • lokaal
        • interleukines (IL 1-12)
        • colony stimulating factors (CSF)
      • endocrien
        • erythropoeitine (EPO)
          • zie hot topic?
          • gemaakt in nier bij lage pO2
            • TODO feochromocytoom
            • TODO Warburg effect
              • abnormaal versnelde glycolyse
            • transcriptiefactoren: HIF2alpha, HIF1beta
              • HIF = hypoxia-inducible factor
              • HIF1alpha wordt afgebroken bij hoge pO2
          • effect: meer RBC
          • pathologie: chronische nierziekte -> anemia
          • paraloog van thrombopoeitine (TPO)
• tumor necrosis factor (TNF) alpha
  • pleiotropie: veel functies
    • adipocyte, osteaclast, T cell, B cell, ...
    • anti-TNF voor chronische inflammatie (o.a. IBD)
  • productie: macrofagen

Flux, voeding, ziektebeelden

• insuline vs glucagon
  • bloedsuikerspiegel (glycemie)
  • meten in hypothalamus
  • en in beta cellen?
    • 
    • veel glucose -> veel ATP -> K+ ATP kanaal sluit
    • -> depolarisatie
    • -> voltage dependent Ca2+ channel (VDCC) open
    • -> Ca2+ influx -> exocytose insuline
    • andere receptoren
      • GLP-1: +
      • GIP: +
      • alpha2A adrenerg: -
      • SST: -
  • insuline/glucagon ratio
  • glycogeen
    • synthese vs afbraak
    • in lever
  • glucose
    • gluconeogenese @ lever, nieren
      • kost veel energie
    • glycolyse @ lever, spieren, vet: meer vs minder
  • lipiden
    • vooral o.i.v. adrenaline i.p.v. glucagon
    • lipogenese @ lever, vet
    • lipolyse @ vet
    • ketogenese @ lever
• diabetes type I
  • 10%, jonge mensen
  • auto immuun -> tekort aan beta cellen
  • weinig insuline -> hyperglycemie
    • glucosurie: glucose in urine
    • polyurie, polydipsie (veel drinken)
  • geen brandstof in cellen omdat glucosetransport naar cytoplasma stil ligt
    • weefsels gaan vetzuren verbranden met beta oxidatie
      • katabolisme
    • geen optie voor hersenen
      • lever: vetzuren -> ketonen -> alternatieve brandstof
        • te veel ketonen -> bloed te zuur -> ketoacidose -> coma
• diabetes type II
  • 90%, ouderdomsdiabetes
  • insuline resistentie
  • later pas insulinetekort (betacellen uitgeput)
• insulinoom
  • kleine tumor die insuline produceert
  • vaak benign
• feochromocytoom
  • kleine tumor in bijniermerg
    • 90% benign
  • meer adrenaline
  • hoge bloeddruk, zweten, hoofdpijn, tachycardie, tremor, hyperglycemie,...
• Cushing
  • cf. Addison's
  • teveel cortisol
    • o.a. door tumor hypofyse -> meer ACTH
  • symptomen
    • gluconeogenese +
    • hyperglycemie
    • moon face
    • subcutaan -> abdominaal vet
    • striae
• hypothyroidie
  • oorzaak
    • aangeboren
      • fout TG gen
    • verworven
      • auto immuun (Hashimoto)
    • endemisch
      • I tekort in voeding
      • gevolg: goiter = struma
        • door gebrek negatieve feedback
        • extra productie -> geen hypothyroidie meer
  • gevolg
    • daling temp
    • cognitieve vertraging
    • constipatie
    • bradycardia
    • gewicht +
    • myxoedeem: pafferig gezicht
    • cretinisme: onomkeerbare psychomotorische achterstand bij kinderen
  • neonatale check via hielprik
• hyperthyroidie
  • auto immuun (Graves): TSH receptor activatie door antistoffen
  • tumor
  • symptomen
    • temp +
    • diarree
    • tachycardie
    • exoftalmie (enkel bij Graves)
• fenylketonurie (herhaling)
  • te weinig Phe -> Tyr in lever
  • te veel Phe in bloed
    • Phe verdringt Tyr, Trp bij opname in hersenen (BBB)
    • te weinig dopamine, noradrenaline, serotonine uit Tyr
    • psychomotoriche achterstand
  • behandeling: aangepast dieet zonder Phe en met extra Tyr
  • neonatale check via hielprik

4 Energie

Energieproductie

• RBC: anaeroob
  • O2 vervoeren, niet gebruiken
  • geen mitochondrien
  • enkel glycolyse
• ATP = adenosine 5' trifosfaat
  • 100 mol/dag nodig
  • productie
    • rendement: 40% (+ nuttige warmte)
    • fosforylering op substraatniveau (10%)
    • oxidatieve fosforylering (90%)
      • CAC + e transport chain

Glycolyse

• 
• 
• 
• 
• 10 stappen
• details niet belangrijk (enzymen, structuurformules, tussenproducten)
• input: glucose + 2 ATP
• output: 2 pyruvaat + 4 ATP
• focus: drie onomkeerbare stappen
  • 1) G + ATP -> G6P + ADP
    • enzymes: 4 paraloge hexokinasen
      • HK 1-3
        • hoge affiniteit voor glucose
        • verzadigd gebied?
      • glucokinase (GCK)
        • in lever, pancreas
        • werkt in lineair gebied
          • belangrijk om concentratie te meten
    • regeling
      • HK1-3: G6P concentratie
      • GCK: translocatie regeleiwit uit kern tijdens maaltijden
  • 3) F6P + ATP -> F1,6BP + ADP
    • enzymes: 3 paraloge fosfofructokinasen (PFK)
      • PFK-1: F6P -> F1,6BP
      • tandem enzym (TE)
        • 
        • 
        • 
        • PFK-2: F6P -> F2,6BP
        • F2,6BPase: F2,6BP -> F6P
          • = PFK-2 + P
      • functie F2,6BP
        • allosterische activatie van glycolyse via PFK-1
        • allosterische inhibitie van gluconeogenese
    • flux bepalende stap
  • 10) PEP + ADP -> pyruvaat + ATP
    • enzymes: 2 paraloge pyruvaatkinase (PK)
      • PKLR @ Lever, RBC
        • normaal: actief
        • gefosforyleerd: inactief
        • insuline: activeer met proteine fosfatase
        • glucagon: inactiveer met proteine kinase A
      • PKM @ Muscles
• glucose opname in spieren/vet
  • fluxbepalend: GLUT4
  • insuline+ -> GLUT4 naar membraan -> glucose opname mogelijk
• klinische relevantie paralogen
  • creatinekinase: creatine-P + ADP -> creatine + ATP
    • dimeren
      • CKBB: brain
      • CKMB: heart
        • risico hartinfarct
      • CKMN: muscle
  • gelijkaardig
    • AST?
    • ALT?
    • lactaat dehydrogenase (LDH)
• sucrose in glycolyse
  • 
  • sucrase: sucrose -> fructose + glucose
  • fructose kan enkel in lever verwerkt worden
  • ketohexokinase (KHK): F -> F1P
  • aldolase B: F1P splitst in twee
    • cf. glycolyse stap 4
  • pathologie
    • fructosemie: aldolase B deficientie
      • aangeboren (recessief)
        • eerste symptomen bij start fruitpap
      • stapeling F1P (heel reactief)
      • behandeling: dieet zonder fructose
    • fructosurie: geen KHK
      • fructose in urine
      • non-disease
• lactose in glycolyse
  • 
  • lactase: lactose -> galactose + glucose
    • in brush border darmen
    • lactose intolerantie: verlies lactase met opgroeien
      • lactose wordt dan door bacterien verteerd
  • enkel in lever
  • galactokinase (GALK1): Ga -> Ga1P
  • Ga1P -> G1P a.h.v. UDP-glucose -> UDP-galactose

Krebs cyclus

• input
  • pyruvaat -> oxidatieve decarboxylatie -> ACoA
  • vetzuren -> beta oxidatie -> ACoA
    • input: acyl-CoA
    • output: NADH + FADH2 + ACoA
      • per 2C
    • in mitochondriale matrix
  • AZ -> alpha-ketozuren
    • 
    • 
    • anaplerose ("aanvullend")
      • levert extra intermediaire producten aan CAC
    • kataplerose ("uitputtend")
      • intermediaire CAC producten die naar andere processen gaan
• CoA
  • ~= pantotheenzuur (vit. B5) + ADP + Pi
  • extra Pi op 3' t.o.v. ADP
  • pantotheenzuur + 3ATP -> CoA

Oxidatieve forforylering

• ademhalingsketen
• redox
  • oxidatie: NADH -> NAD+
  • reductie: O2 -> 2H2O
• pomp protonen naar intermembraanruimte
  • pH 8 -> 7
• H+ gradient: ADP -> ATP
  • complex V
  • NADH -> 2e- -> 10 protonen -> 3 ATP (ideaal)
    • praktijk: 2.5 ATP
• UCP: uncoupling gradient-ATP
  • laten protonen vrij terugstromen
  • nut: warmteproductie als er genoeg ATP is
  • vooral in bruin vet
• risico: reactieve superoxide anionen (ROS)
  • complex IV: voorzichtige omzetting m.b.v. Fe, Cu
  • als het toch gebeurt
    • SOD1/2: $\ce{2O2- + 2H+ -> H2O2 + O2}$
      • defect in SOD1 -> ALS
    • catalase: $\ce{2H2O2 -> 2H2O + O2}$
    • antioxidanten: vit E, urinezuur, bilirubine, ...

Conclusie

• $\ce{C6H12O6 + 6O2 + 30ADP + 30Pi -> 6CO2 + 6H2O + 30ATP}$
• $\ce{palmitaat + 23O2 + 106ADP + 106Pi -> 16CO2 + 16H2O + 106ATP}$
  • palmitaat: C16
• respiratoir quotient (RQ)
  • = respiratory exchange ratio (RER)
  • glucose: 6/6 = 1
  • palmitaat: 16/23 = 0.7
    • initieel minder geoxideerd
• rendement
  • glucose: 30%
  • palmitaat: 40%
• calorische waarde (netto kcal/g) = Atwater factor
  • proteine: 4
  • koolhydraten: 4
  • triglyceriden: 9
• calorische behoefte
  • 2500 - 3000 kcal / dag
    • ~= 8000 kJ
  • 100 mol ATP

Energieverbuik

• rustmetabolisme (65%)
• thermisch (10%)
• mechanisch (25%)
  • kinetische energie
  • potentiele energie
• welke organen
  • skeletspieren: 30-35%
  • lever/darmen: 25%
  • hersenen: 20%
    • bijna exclusief glucose
  • hart: 10%
  • nieren: 7%
  • rest: <10%
• rendement
  • stap 1: voeding -> ATP (50%)
  • stap 2: ATP -> effect (50%)
  • samen: 25%
• ATP productie (herhaling)
  • fosforylering op substraatniveau (glycolyse)
    • laag rendement, hoog vermogen (snel)
    • hersenen: vooral in glia
    • spieren: type 2 (witte) vezels (sprint)
      • geen mitochondria
    • vet: witte vetcellen = adipocyten
      • vooral triglyceride opslag
  • oxidatieve fosforylering (CAC)
    • hoog rendement, laag vermogen
    • hersenen: vooral in neuronen
    • spieren: type 1 (rode) vezels (marathon)
    • vet: bruine vetcellen
      • thermoregulatie (UCP)
      • veel mitochondria
      • via T4
• 
  • Cori cyclus (niet besproken)
    • spieren: glucose -> pyruvaat -> lactaat
    • lever: gluconeogenese: lactaat -> glucose

5 Homeostase

• hypothalamus
  • voedselinname
  • temperatuur
  • bloeddruk
  • pH

Glycemie

• herhaling
  • insuline
    • beta cellen
  • glucagon
    • alpha cellen

Energievoorraad

• subcutaan vet
  • isolatie
  • goede energieopslag
    • beter dan koolhydraten
      • 7x meet ATP/g
      • 9 kcal/g i.p.v. 4 kcal/g
        • want minder geoxideerd
      • hydrofoob -> geen watermantel -> lichter
• te veel -> te traag
  • BMI [kg/m2]
• insuline
  • storage hormoon
  • aanmaak nieuwe vetten
    • in lever
    • very low density lipoprotein (VLDL)
  • lipase: vertering VLDL/triglyceriden (?)
  • vetcellen: meer opname glucose + glycolyse
  • meer aanmaak triglyceriden in vetcellen
  • minder lipolyse
• leptine
  • vrijgezet door adipocyten
  • verzadigingsgevoel in hypothalamus
  • verhoogt energieuitgave
• adrenaline
  • lipolyse a.h.v. lipase
    • afbraak triglyceriden
  • stimulatie glucagonsecretie pancreas
  • ondersteun glucagon
    • glycogenolyse, gluconeogenese, ketogenese

Glycogeenmetabolisme

• alpha-D-glucose homopolymeer
• in lever
  • voorraad: 100g
    • hersenen: 150g/dag nodig
  • traag
  • perfect om nacht te overbruggen
  • regeling ~ [glucagon]/[insuline]
  • doel: glycemie buffer
• in skeletspieren
  • 300g
  • snel
  • doel: enkel voor eigen energievoorziening
  • regeling
    • verschillend t.o.v. lever
    • triggers glycogenolyse
      • adrenaline -> ... -> glycogeen fosforylase
      • ACh -> meer Ca2+ -> glycogeen fosforylase
      • individueel zwakke signalen, versterken elkaar
• aanmaak
  • productie centraal glycogenine eiwit uit DNA
• glycogeensynthese
  • molecule vergroot
  • geactiveerde suikers nodig
    • UDP-glucose
  • branching enzyme
• glycogenolyse
  • als [glucagon]/[insuline] hoog
  • molecule verkleint
  • enzymen
    • glycogeen fosforylase
    • debranching enzyme
  • methodes
    • hydrolyse (10%): output = glucose
    • fosforylatie (90%): output = G1P
      • voordelen
        • geladen, kan niet buiten cel difunderen
        • minder ATP nodig voor glycolyse: G1P -> G6P
  • reciproke regeling
    • glycogeensynthese vs glycogenolyse
    • doel: geen futiele cycli
    • m.b.v. cAMP-afhankelijke fosforylering
    • niet te verwarren met glycolyse vs gluconeogenese m.b.v. TE
  • cascade effect
    • weinig glucagon -> toch veel glucose
• opruimen a.h.v. alpha-glucosidase (lysosomen)
  • pathologie: glycogenose = glycogeen stapeling
    • type II = ziekte van Pompe
      • in lysosomen in spieren
      • drukt op spiervezels -> spierzwakte
    • andere types: von Gierke, Cori, Andersen, ...

Gluconeogenese

• 
• in lever
• als glycogeenvoorraad uitgeput (na 1 dag vasten)
  • of bij ketogeen dieet (geen koolhydraten)
  • of bij diabetes type I
• inputs
  • lactaat
    • van RBC
    • van witte spiervezels
  • glucogene AZ (zoals Ala) uit proteinen (spieren)
  • glycerol uit triglyceriden (vetweefsel)
• ouput: glucose
• voorbereiding
  • lactaat + Ala -> pyruvaat
  • glycerol -> ... -> dihydroxy-acetonfosfaat
• glycolyse in omgekeerde richting
  • meeste stappen spontaan in twee richtingen, behalve
  • 10) pyruvaat -> oxaloacetaat ->[PEPCK] PEP @ mitochondria
    • kost ATP + GTP
  • 3) F1,6BP -> F6P via F1,6BPase
  • 1) G6P -> G @ ER
• futiele cycli vermijden (reciproke regeling)
  • via tandemenzyme en F2,6BP (zie hoger)

Ketogenese

• in lever
• ketonen ($\ce{C=O}$)
  • aceton
    • nutteloos
    • uitgeademd (fruitgeur)
  • acetoacetaat (33%)
    • zwak zuur
    • meer geoxideerd, minder energierijk
  • beta-hydroxybutyraat (66%)
    • zwak zuur
    • minder geoxideerd, meer energierijk
• input
  • vetzuren -> beta oxidatie -> ACoA
  • glycerol -> ACoA?
  • ketogene AZ -> ACoA
• productie
  • 
  • cf. ketonverbranding
  • 
  • in mitochondriale matrix van lever m.b.v. HMG-CoA-synthase 2
  • cf. mevalonaatweg in cytoplasma van meeste cellen m.b.v. HMG-CoA-synthase 1
  • 2 ACoA -> acetoacetyl-CoA
  • acetoacetyl-CoA + ACoA -> HMG-CoA
  • HMG-CoA -> acetoacetaat + ACoA
  • acetoacetaat -> beta-hydroxybutyraat
• verbranding
  • via CAC
  • 21.5 mol ATP per mol beta-hydroxybutyraat
    • beter per gram dan glucose
• brandstof hersenen bij vasten
  • i.p.v. 100g glucose/dag
  • 35g/dag glucose
  • 65g/dag ketonen
  • na omschakeling -> minder neoglucogenese nodig -> minder spierafbraak

6.1 Pentosefosfaatweg

• producten
  • pentosefosfaten
    • ribulose-5P
    • ribose-5P
      • interessant voor nucleotide synthese
    • xylulose-5P
  • ACoA
    • via typische glycolyse + oxidatieve decarboxylatie van pyruvaat
  • nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)
    • != nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)
    • essentie
      • $\ce{NADH <=> NAD+ + H- <=> NAD+ + H+ + 2e-}$
        • NAD+ -> NADH: reductie, NAD+ neem 2 electronen op
          • enzym klasse: (oxido)reductases / dehydrogenases
        • NADH -> NAD+: oxidatie, NADH geeft 2 electronen af
      • $\ce{NADPH <=> NADP+ + H- <=> NADP+ + H+ + 2e-}$
      • $\ce{FADH2 <=> FAD + H+ + H- <=> FAD + 2H+ + 2e-}$
    • $\ce{R + H+ + NADPH <=>> R + H+ + H- + NADP+ <=> RH2 + NADP+}$
    • e- opnieuw afgeven aan zuurstof
      • $\ce{1/2 O2 + H+ + NADH <=> H2O + NAD+}$
        • $\ce{1/2 O2 + 2H+ + 2e- <=> H2O}$
        • $\ce{NADH <=> H+ + 2e- + NAD+}$
• omweg ("shunt") in glycolyse
  • niet: G6P -> F6P
  • wel
    • $\ce{G-6P + NADP+ ->[G-6PD] 6-fosfoglucono-delta-lacton + NADPH + H+}$
      • oxidatie van glucose
      • reductie van NADP+ naar NADPH
      • fluxcontrole
    • -> ribulose-5P
    • -> ribose-5P
• vier modaliteiten
  • 
  • A) gebruik geproduceerde NADPH voor herstel oxidatieve schade @ RBC
    • 1) molecule geoxideerd door O2
    • 2) reduceer molecule door oxidatie van glutathione
      • gluthathion: tripeptide Glu-Cys-Gly
        • 2 GSH -> GS-SG (zwavelbrug)
    • 3) reduceer glutathione door oxidatie NADPH -> NADP+
    • 4) reduceer NADP+ door oxidatie glucose
      • $\ce{G-6P + 12 NADP+ -> 6CO2 + 12 NADPH}$
      • cirkel: G6P -> pentosefosfaten -> ... -> G6P
      • netto kost: 1/6 glucose verbrand
    • daarnaast: G6P -> lactaat door anaerobe verbranding
    • pathologie: G6PD deficientie
      • X-linked, ~recessief
      • meest frequente stofwisselingsziekte
        • vooral rond evenaar
        • bescherming tegen malaria (mug + plasmodium parasiet)
      • fragiele RBC
        • neonatale icterus (enkel in jongens)
        • anemie (enkel in jongens)
        • favisme (beide)
          • na eten favaboon (met vicine in)
        • acute reactie op bepaalde geneesmiddelen (beide)
          • hemolytische crisis
  • B) synthese vetzuren, cholesterol
  • C) omdraaien stappen bij RNA tekort
    • GA3P, F6P -> ribose-5P -> RNA
  • D) DNA tekort
    • G6P -> ribose-5P -> deoxy -> DNA

6.2 Synthese vetzuren en cholesterol

• reductieve biosynthese
  • vertrek van ACoA
  • m.b.v. NADPH
    • gekoppeld aan flux pentosefosfaatweg

Vetzuren

• vooral in lever, vet
• niet bij vasten
• ACoA -> malonyl-CoA ->[NADPH] palmitaat ->[NADPH] ...
• hergebruikt delen CAC
  • 
• 
• fase 1a) adresseren
  • 
  • citraat-pyruvaat shuttle
    • probleem: ACoA uit mitochondria krijgen
    • oplossing
      • ACoA + oxaloacetaat -> citraat -> transporter -> cytoplasma
      • citraat -> ACoA + oxaloacetaat
      • oxaloacetaat ->...-> pyruvaat + NADPH -> transporter -> mitochondria
    • kost ATP
• fase 1b) activatie ACoA
  • 
  • $\ce{CO2 + ACoA + ATP ->[ACAC] malonyl-CoA + ADP + Pi}$
  • malonyl-CoA: geactiveerde bouwsteen
  • enzym: ACoA carboxylase (ACAC)
    • fluxcontrole
      • actief/inactief (P)/partieel actief polymeer
      • activering: + insuline, - glucagon, adrenaline
      • inactivering ~ hoge [AMP]/[ATP]
      • polymerisatie ~ hoge [citraat]
  • reciproke regeling
    • vetzuursynthese vs beta oxidatie
    • malonyl-CoA remt ACoA opname via carnitine in mitochondria af
      • resultaat: minder beta oxidatie
• fase 2: polymerisatie tot C16
  • per iteratie
    • input
      • 1 malonyl-CoA
      • 2 NADPH
    • effect: 2 langer
  • 1 enzym
    • megasynthese
    • lopende band
    • cf. metabolon
  • tot C16 (palmitaat)
• fase 3: desaturatie en elongatie
  • desaturatie
    • verzadigd vs onverzadigd
    • cis- vs transvetten
      • natuurlijk: cis
      • trans: toxisch
    • niet verder dan 9e C (te tellen vanaf $\ce{COO-}$ kant)
      • rest uit voeding -> essentiele vetzuren
  • elongatie
    • C16 -> C26
• lipase
  • EC3 enzym: hydrolase
  • triglyceride -> glycerol + 3 vetzuren
  • soorten
    • pancreatisch
    • lipoproteine (vertering VLDL in bloed)
    • adipocyt TG
    • hormoon-sensitive (lipolyse in vetcellen)

Cholesterol

• in lever
• 27 C atomen, 4 ringen
• productie
  • uit voeding
    • niet noodzakelijk slecht
  • de novo synthese via mevalonaatweg @ cytoplasma
    • $\ce{2 ACoA -> acetoacetyl-CoA}$
    • $\ce{ACoA + acetoacetyl ->[HMG-CoA-synthase 1] HMG-CoA}$
      • cf. synthase 2 in matrix mitochondria voor ketogenese
    • $\ce{HMG-CoA + 2NADPH ->[HMG-CoA reductase] mevalonaat + 2NADP+}$
      • fluxcontrole
      • statines = HMG-CoA reductase remmers
        • competitieve inhibitie
        • -> daling flux
    • 
    • mevalonaat -> isopentenyl pyrofosfaat (IPPP) -> ... -> cholesterol
      • IPPP = "geactiveerde bouwsteen"

7 Lipidentransport

• vervoer van lipiden in bloed
  • in lipoproteinen
    • kern
      • cholesterol-esters
      • triglyceriden
    • membraan (1 laag)
      • fosfolipiden
      • vrije cholesterol
      • apoproteinen
• soorten
  • chylomicronen
  • VLDL: very low density lipoprotein
    • triglyceriden + cholesterol
  • IDL: intermediate
    • triglyceriden
  • LDL: low
    • "slechte cholesterol"
    • cholesterol-esters
  • HDL: high
    • "goede cholesterol"
    • cholesterol-esters
• flow
  • 
  • 
  • 1) chylomicronen: dunne darm -> lymfe -> bloed -> vetweefsel
  • 2) lipase: triglyceriden -> cholesterolrijke remnants
  • 3) naar lever
  • 4) remnants + de novo lipiden -> VLDL
  • 2bis) sortering in vetweefsel
    • cholesterol -> LDL?
    • triglyceriden -> IDL?
  • 5) LDL -> spieren, weefsels
    • apo bindt op LDL receptor (LDLR) -> endocytose
  • 6) productie (lege) HDL in lever
  • 7) HDL -> weefsels
    • ABCA1 transporter: cholesterol naar HDL
  • 8) HDL -> LDL
    • cholesterol-ester transfer protein (CETP)
      • effect versterkt door transvetten
  • 9) HDL -> lever
  • 10) excretie als galzouten
• lever maakt cholesterol bij tekort in voeding
  • meet [vrij cholesterol] in ER

Atherosclerose

• slagaderverkalking
  • hartinfarct
    • verstopte kransslagader
  • herseninfarct = beroerte = stroke
• chronische ziekte
  • progressief
• verloop
  • fase 1
    • fatty streaks
    • schuimcellen: macrofagen + LDL
  • fase 2
    • atheroomplaat van cholesterol-esters
    • fibrose
    • proliferatie gladde spiercellen
    • inflammatie
  • fase 3
    • ruptuur + thrombus
• factoren
  • leeftijd
    • ouder -> meer LDL, ...
  • geslacht -> hormonen
    • man > vrouw
  • BMI
  • lichaamsbeweging
  • [HDL]/[LDL]
  • roken
  • diabetes
  • bloeddruk
  • voeding
    • cis-onverzadigde vetten
  • genen
    • familiale hypercholesterolemie
      • LDL receptor mutatie

8.1 Lipide afgeleiden

• cholesterol-esters
• lipid messengers
  • actief over kleine afstanden
  • eicosanoiden
    • prostaglandinen
    • leukotrienen
    • resolvine
  • steroid hormonen

Vetzuurafgeleiden

• membraan eiwit lipidering
• gemeenschappelijke voorloper: fosfatidaat
  • triglyceriden
    • 
  • glycerolipiden = fosfolipiden
    • 
    • via geactiveerde bouwsteen: CDP-diacylglycerol
      • CDP = cytosine difosfaat
      • cf. UDP-glucose bij glycogeensynthese
    • voorbeelden
      • fosfatidylserine
      • fosfatidylethanolamine
      • fosfatidylcholine = lecithine
        • amfipatisch
        • toepassing: surfactans
          • dun laagje in alveolen tussen water en lucht
          • oppervlaktespanning neemt af
          • voorkomt dichtklappen (= atelectase)
          • vormt laat tijdens zwangerschap
            • probleem bij vroeggeboorte
            • respiratory distress syndrome
            • behandeling
              • preventief
                • cortico?steroiden bij moeder
                • bevordert longontwikkeling
              • continuous positive airway pressure (CPAP)
              • surfactant als geneesmiddel toedienen
• sfingolipiden
  • sfingomyeline (o.b.v. choline)
  • cerebrosiden (o.b.v. 1 UDP-suikergroep)
  • gangliosiden (o.b.v. meerdere UDP-suikergroepen)
  • synthese: geen leerstof
  • afbraak
    • 
    • lysosomiale hydrolasen
      • sfingolipiden + water -> ceramide + choline + monosachariden
    • endocytose + fagocytose -> lysosomen
    • pathologieen: lysosomale stapelziekten
      • sfingomyeline
        • Nieman-Pick
      • cerebrosiden
        • Gaucher
        • Fabry
      • gangliosiden
        • Tay-Sachs / Sandhof

Cholesterol afgeleiden

• cytochroom P450 systeem (CYP)
  • enzym familie
    • veel paralogen
    • mono-oxygenasen
  • $\ce{RH + NADPH + H+ + O2 ->[CYP] ROH + NADP+ + H2O}$
    • meer wateroplosbaar door OH
  • in ER van o.a. lever
  • functies
    • detoxificatie
      • cholesterol -> galzuren (zie hieronder)
      • afbraak geneesmiddelen
    • steroid synthese (zie hieronder)

Galzouten

• amfipatisch
• enterohepatische cyclus
  • recyclage in dunne darm x20-40
• functie
  • vertering vet
    • vet -> kleine micellen
      • gemakkelijkere werking lipase + opname
    • incl. vetoplosbare vitamines (A, D, E, K)
  • eliminatie cholesterol
  • metabole functies
• synthese
  • cholesterol ->[CYP] galzuren
  • conjugatie
    • galzuren -> galzouten
    • via taurine of glycine

Steroiden

• zie les 3
• bijnier ~
  • cortisol
  • aldosteron
  • DHEA
• geslachts ~
  • progesteron
  • oestradiol
  • testosteron
• synthese: mevalonaatweg (zie boven)
  • a.h.v. CYP

Vitamine D

• zie les 11
• half hormoon, half vitamine

8.2 Metabole detoxificatie

• algemeen: hydrofobe stoffen
  • moeilijk uitscheidbaar
  • probleem bij toxische stoffen
    • smaken vaak bitter
  • oplossing
    • in lever
    • fase 1: meer wateroplosbaar maken
      • in glad ER (microsomen)
      • voorbeeld 1: CYP450 systeem
        • polymorfisme
          • 10 varianten die elk sneller of trager kunnen werken
          • CYP2A6: nicotine en coumarine (anti-stolling geneesmiddel)
      • voorbeeld 2: hydroxyleren aromatische ring
      • voorbeeld 3: oxidatie methyl/amino groep
      • voorbeeld 4: de-alkylering
        • codeine -> morfine
        • fenacetine -> paracetamol
      • voorbeeld 5: cholesterol -> galzuren
      • uitdagingen
        • polymorfismen: onderlinge verschillen in enzymes tussen mensen
        • interferenties door lage affiniteit
        • induceerbaarheid
          • X bindt op receptor = transcriptiefactor
          • meer aanmaak relevante CYP
          • snellere verwerking X
          • meer tolerantie
          • cross-tolerantie als zelfde CYP ook stof Y verwerkt
        • competitie tussen stoffen
          • twee stoffen hebben zelfde CYP nodig voor afbraak
          • tragere afbraak van beide
        • andere variabelen
          • lever, nierfunctie
          • leeftijd
          • geslacht
    • fase 2: conjugeren met polaire (en geladen) stof
      • doel: wateroplosbaarheid verhogen (opnieuw?)
      • voorbeeld 1: galzuren -> galzouten
        • m.b.v. taurine of glycine
      • voorbeeld 2: bilirubine + 2 UDP-glucuronzuur -> BR-diglucuronide
        • enzym: UGT1A1
          • pathologie
            • Crigler Najjar: ernstige vorm
            • Gilbert syndroom: milde vorm, 10% pop

Ethanol

• fermentatie
  • mens: pyruvaat -> lactaat
  • gist: pyruvaat -> ethanol

• alcoholverslaving = ethylisme
• enzymen
  • ADH
  • ALDH
    • geneesmiddel: disulfiram = antabuse
      • ALDH remmer
      • doel: verslaving tegen gaan
• polymorfismen
  • trage ADH + snelle ALDH
    • minder toxisch acetaldehyde
    • meer kans op verslaving
  • snelle ADH, trage ALDH
    • lage tolerantie
• competitie
  • methanol vs ethanol
  • methanol -> formaldehyde (zeer toxisch)
  • methanol vergiftiging -> ethanol infuus
• alcoholische leverziekte (ALD)
  • leversteatose = vette lever
    • "ethanol perturbs almost all aspects of hepatic lipid metabolism"
  • later: levercirrose
  • gevolgen leverfalen
    • detoxificatie
      • dosis geneesmiddelen aanpassen
    • suiker metabolisme
    • vet metabolisme
    • AZ metabolisme
    • aanmaak bloed eiwitten (albumine, stolling, IGF-1)
• CYP inductie
  • o.a. CYP2E1 -> oxidatieve stress
  • opbouw tolerantie
• carcinogeen
  • keel
  • slokdarm
• comorbiditeit: roken
  • longkanker
• adviezen

  • 18 jaar

  • niet als zwanger/borstvoeding
  • max 10 eenheden/week

Cyanide (geen leerstof)

• $\ce{CN-}$ in planten
• kauwen -> $\ce{HCN}$
  • zeer toxisch
  • remt complex IV oxydatieve fosforylering
    • remt ATP productie

9.1 Aminozuur metabolisme

• voeding: 50-70g/dag
• AZ
  • essentieel: uit voeding (9)
    • nonpolar (6/9)
      • Val
      • Leu
      • Ile
      • Met
      • Phe
      • Trp
    • polar, uncharged (1/6)
      • Thr
    • polar, charged, basic (2/3)
      • Lys
      • His
  • conditioneel essentieel (3)
    • onvoldoende eigen aanmaak
      • polar, charged, basic (2/3)
        • Arg
    • aanmaak uit essentiele AZ
      • polar, uncharged (2/6)
        • Cys <- Met (beide hebben S)
          • ook onvoldoende eigen aanmaak
        • Tyr <- Phe
          • cf. PKU
  • niet-essentieel (8)
    • synthese uit koolstofbronnen
    • Glu
    • Asp
    • Ala
    • Gln
    • Gly
    • Pro
    • Ser
    • Asn
• functies
  • bouwblokken proteinen
  • afgeleiden (zie 9.2)
  • brandstof
• geen klassieke voorraad zoals vetten en suikers
  • wel afbraak spieren, ...
• synthese
  • details geen leerstof
  • grotendeels via CAC
  • Glu-Gln
    • $\ce{\alpha-ketaglutaraat + NH4+ + NADPH -> Glu + NADP+ + H2O}$
    • $\ce{Glu + NH3 + ATP -> Gln + ADP + Pi}$
  • transaminasen
    • wissel R van AZ met R' van keton
    • reversibel
    • enzym ~ vitamine B6 (pyridoxine)
    • voorbeelden
      • 
      • merk op
        • pyruvaat-oxaloacetaat vs Ala-Asp
      • Asp transaminase (AST = GOT)
        • $\ce{Glu + oxaloacetaat <=>[AST] \alpha-ketaglutaraat + Asp}$
        • in lever
      • Ala transaminase (ALT = GPT)
        • $\ce{Glu + pyruvaat <=>[ALT] \alpha-ketaglutaraat + Ala}$
        • in lever
          • gevonden in bloed -> stervende hepatocyten
      • Tyr transaminase
        • $\ce{Glu + fenylpyruvaat <=>[ALT] 2-oxoglutaraat + Phe}$?
        • vooral bij PKU door stapling Phe in lever
          • fenylpyruvaat -> urine
      • gelijkaardig systeem (los van AZ?)
        • lactaat dehydrogenase (LDH)
        • creatinefosfokinase = creatine kinase (CK)
          • herhaling
          • hartinfarct <- CKMB
  • overzicht
    • $\ce{\alpha-ketaglutaraat}$
      • Glu
        • Asp
        • Ala
        • Gln
• eiwitkwaliteit
  • juiste verhouding van essentiele AZ in voeding
    • referentie: moedermelk
  • 1 AZ tekort legt hele proteine synthese stil
  • plantaardige AZ "minderwaardig" t.o.v. dierlijke
    • oplossing: complementatie
      • voorbeeld: bonen + rijst (Mexicaanse keuken)
  • wat ontbreekt vaakst
    • Trp: niet in mais
    • Met: niet in peulen (erwten, bonen)
    • Lys: niet in granen

Verwerking stikstokafval

• ammoniak
  • $\ce{NH3}$ en $\ce{NH4+}$
  • lever: ureumcyclus
    • 
    • heeft Arg nodig
    • transport/aanvoer via Gln familie
      • meest voorkomende AZ in bloed
      • $\ce{\alpha-ketogluteraat}$: 0 aminogroepen
      • Glu: 1 aminogroep
      • Gln: 2 aminogroepen
    • $\ce{ammoniak + CO2 + 2ATP -> carbamoylfosfaat -> cyclus -> ureum}$
    • ureum: 2 aminogroepen
    • werkverdeling hepatocyten
      • periportale
        • "ruwe werk"
        • Gln -> Glu, ureum
      • pericentrale
        • "fijne werk"
        • Glu -> Gln
    • probleem: Arg uit voeding zou volledig opgebruikt worden in ureumcyclus
      • oplossing
        • darm: Arg -> ... -> citrulline
          • cf. stappen ureum cyclus
        • nier: citrulline -> Arg
    • pathologie
      • oppassen met extra eiwitbelasting
        • proteine shakes
        • uterus krimp na bevalling
        • spier katabolisme
      • gevolg: hyperammoniemie
        • neurotoxisch
          • oedeem door osmose Gln
          • encephalopathie
            • suf, verward, flapping tremor, coma
• bronnen
  • AZ -> ureum
    • via lever, nieren, urine
  • pyrimidine (C, U, T) -> ureum
    • via lever, nieren, urine
  • purine -> urinezuur
    • via nieren, urine
  • creatine -> creatinine
    • via spieren, nieren, urine
  • heem -> bilirubine
    • via milt, lever, gal, stoelgang/urine
    • stoelgang -> bruin
    • urine (bij hoge dosisen) -> geel-bruin

9.2 Aminozuur afgeleiden

• zie ook
  • DNA/RNA basen (zie later)
  • melanine
  • membraanlipiden
  • neurotransmitters
  • NO
  • schildklierhormoon
• niet-essentiele AZ (veel nodig)
  • Gly, Gln, Asp
    • DNA/RNA basen
  • Ser
    • membraanlipiden
• essentiele AZ (weinig nodig)
  • Tyr, Trp
    • NT
    • schildklierhormoon
  • Cys
    • leukotrienen
    • feomelanine
  • Arg
    • eiwitsynthese (zoals alle AZ)
    • creatine
    • polyaminen
    • NO
    • ureumcyclus

Ergogene aminen

• creatine
  • Gly ->[Arg] ... -> creatine
  • in spieren en hersenen
  • afbraak
    • creatine -> creatinine -> nieren -> urine
  • functie
    • buffer ATP
      • creatine + ATP <=> fosfocreatine + ADP
  • maat voor nierfunctie in bloedstaal
• carnitine
  • 
  • synthese
    • details geen leerstof
    • uit Lys (gemethyleerd residu)
  • functie
    • acyl "shuttlebus" door binnenste mitochondriaal membraan
      • bepaalt flux beta oxidatie en dus ATP synthese @ rode spiervezels

Heem

• onderdeel van
  • hemoglobine in RBC
  • cytochromen in ademhalingsketen
    • ook CYP450
• synthese
  • 
  • 
  • fase 1
    • Gly + succinyl-CoA (uit CAC) ->[ALAS1/2] delta-aminolevulinaat
    • fluxbepalend
  • fase 2
    • 8 delta-aminolevulinaat -> lineaire tetrapyrool
    • enzymes: porfyrines
  • fase 3
    • lineair tetrapyrool -> heem ring met $\ce{Fe^2+}$ in
• afbraak
  • 
  • in milt
  • gebruik $\ce{O2}$ om ring open te breken
  • $\ce{heem + 2O2 + NADPH -> biliverdine + Fe^3+ + H2O + CO + NADP+}$
    • koolstofmonoxide!
    • enzym: heem-oxygenase (mono-oxygenase)
  • biliverdine -> niet-geconjugeerd bilirubine
    • reductie: dubbele naar enkele binding
    • slecht oplosbaar
  • bind aan albumine
  • naar lever
  • detoxificatie
    • niet-geconjugeerd bilirubine + 2 UDP-glucuronzuur -> BR-diglucuronide
      • nu wel wateroplosbaar
  • naar galwegen
    • geeft groene kleur aan gal
    • urine: urobiline (geel-bruin)
    • dikke darm: stercobiline (bruine kleur)
      • geen bilirubine -> "stopverf"/beige kleur
• pathologie
  • lood (Pb) intoxicatie remt heem productie in de drie fases
    • gevolg bij kleine kinderen: pica (zin in niet-eetbare dingen)
      • cf. pregnancy cravings
      • (genoemd naar ekster (Pica pica) die ook alles eet)
  • porfyrieen als 1 van de porfyrines defect
    • gevolg: geen heem
      • geen negatieve feedback
      • overproductie + stapeling tussenproducten
  • icterus
    • Hijmans van den Bergh test
      • indirect: niet-geconjugeerd bilirubine
        • overdreven hemolyse
        • of fout in afbraakproces
      • direct: geconjugeerd bilirubine
        • probleem met galafvoer
    • kernicterus bij neonati
      • niet-geconjugeerd bilirubine kan door BBB
      • symptomen
        • psychomotorische achterstand
        • strabisme: scheel kijken
        • chorea: dansend bewegen
        • ataxie: ongecoordineerd bewegen
        • apasticiteit
        • slechthorend
      • oorzaken
        • prematuren
        • rhesus incompatibiliteit -> hemolyse
        • stofwisselingsziekten (Crigler-Najjar)
      • oplossing
        • oud
          • geneesmiddel: barbituraten (slaapmiddel)
        • nieuw
          • fototherapie: onder blauw licht
          • wordt meer wateroplosbaar

Polyaminen

• voorbeelden
  • putrescine
  • spermidine
  • spermine
• synthese
  • details niet belangrijk
  • uit Arg
• positief geladen
  • neutraliseert neg. fosfaatgroepen in DNA backbone tijdens S fase

10.1 Basen en nucleotiden

- naamgeving - basen - nucleosides (+ suiker) - nucleotides (+ P) - de novo synthese van nucleotiden: (d)[AGUTC]TP - in bijna alle cellen - input - pentose-5-P uit glucose via pentosefosfaatweg - AZ - CO2 - Gly, Ser: C1 metabolisme - Gln, Asp: N donoren - heel complex - details niet belangrijk - start: ribose-5-P -> 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) - pyrimidines - eerst base (orotine) - orotine + PRPP -> UMP -> ... - purines - purinosoom - hypoxanthine (base) + ribose = inosine (nucleoside) - atoom per atoom op nucleotide(?) - PRPP + Gln/Asp/Gly -> IMP -> GMP/AMP -> ... - IMP = inosine monofosfaat (nucleotide) - dubbele pijlen hangen af van energy charge - blauwe pijlen: flux bepalend - cf. ureumcyclus - daarnaast - opname uit voeding - recycleren (salvage pathway) - afbraak - pyrimidines (C, U, T) -> ureum - purines (A, G) -> urinezuur - afgeleiden - DNA, RNA - cAMP, AMP, ADP, ATP - energy charge - cGMP - UDP - CDP - NADH, NADPH, FADH2 - CoA - proteinekinasen (ATP) - (lokaal werkende hormonen) - purinerge receptoren - purine analogen als antimetabolieten - antiviraal (acyclovir) - bv. tegen herpes - bv. tegen reverse transcriptase HIV - immuno suppressiva (azathioprine; imuran) - remt proliferatie leukocuten - secundaire preventie jicht (allopurinol) - pyrimidinen als antimetabolieten - immuno suppressiva - chemotherapie - treft ook haar, darm, beenmerg, ... - risico op resistentie door snel muterende kankercellen

10.2 Jicht

• Engels: gout
• symptomen
  • podagra: acute ontsteking gewricht MT I-phalanx
  • tophus: kristallen in gewrichten
    • vooral vingers en tenen
  • steriele inflammatie zonder infectie
    • warmte, roodheid, pijn, zwelling
      • LA: calor, rubor, dolor, tumor
    • trekt neutrofielen aan
      • produceren cytokines
• risicofactoren
  • leeftijd: oud > jong
  • geslacht: man > vrouw
  • welvarend (cf. dieet)
  • dieet
    • veel DNA/RNA in voeding
      • orgaanvlees
      • schaaldieren
    • veel suiker
      • stimuleert uraatproductie
        • via pentosefosfaatweg (hoe?)
      • ~ obesitas
  • alcohol (wijn)
  • veel genen met elk klein effect
    • bv. transporter iets minder efficient
  • -> complexe ziekte (nature + nurture)
    • i.p.v. klassieke stofwisselingsziekte
    • "metabolige ziekte"
• oorzaak
  • probleem bij afbraak purinebasen
    • of bij gebrek aan salvaging
  • mononatriumuraat (MNU) kristallen uit urinezuur
    • urikemie
    • oplosbaarheidsgrens ureum in water: 0.5 mmol/l
      • boven grens -> neerslag
• behandeling
  • niet steroidaal
    • NSAIDs (aspirine, ibuprofen, ...)
    • risico: maagzweren
  • steroidaal
    • cortisone (glucocorticoiden)
  • colchicine
    • giftige stof uit plant (herfststijloos)
    • remt alle sneldelende cellen
      • nodige dosis dicht bij LD50
      • cf. chemotherapie
• preventie
  • dieet
    • minder purines (geen schaaldieren, geen orgaanvlees)
    • minder snelle suikers
    • minder alcohol
  • meer bewegen
  • geneesmiddelen (laatste optie)
    • allopurinol: purine analoog
    • irreversibele ("zelfmoord") inhibitie van afbraak
      • xanthine ->[XDH] urinezuur
    • gevolg: meer salvage
• afbraak
  • RNA -> nucleotiden -> nucleosiden
    • ribose-1-P
    • pyrimidines -> ureum (geen probleem)
    • purines -> urinezuur

12.1 Diabetes

• onopgemerkt: helft weet niet dat ze ziekte hebben
• definitie: chronische hyperglycemie
  • nuchter > 7 mmol/l
• andere testen
  • orale glucose toleratietest (OGTT)
    • 75g
    • na 2u > 11.1 mmol/l
  • %HbA1c > 6.5% (zie onder)

Symptomen (korte termijn)

• oorzaken
  • weinig insuline
    • dus spieren en andere weefsels kunnen moeilijk glucose opnemen
  • [insuline]/[glucagon] heel laag
    • zoals tijdens vasten
    • meer lipolyse, ketogenese, gluconeogenese
      • dus nog meer glucose in bloed
• glucosurie
  • oude Egypte: trekt urine mieren in woestijn aan?
• polyurie + nycturie ('s nachts opstaan om te plassen)
• polydipsie
• failure to thrive bij kinderen
  • afbraak spieren om aan energie te geraken
• abnormaal gewicht
  • ondergewicht
  • overgewicht
• diabetische ketoacidose
  • suf, slap, verward, acetongeur

Type 1 (10%)

• absoluut insulinetekort
• vaak jonge mensen
• complexe ziekte, ~10 genen/loci (o.a. HLA regio)
• pancreas deficientie
  • autoimmuun
    • insulitis
      • ontsteking eilandjes van Langerhans (beta cellen)
    • later: vernietiging
  • pancreatectomy
• behandeling
  • insuline inspuiten

Type 2 (90%)

• relatief insulinetekort
• vaak oudere mensen
• vrouw > man
• complexe ziekte, ~100 genen/loci
• = insuline resistentie
• oorzaak onduidelijk
• correlatie (kip of ei)
  • hypertensie
  • overgewicht
  • hyperlipidemie
  • hyperurecemie
  • vervetting lever
  • abdominaal, visceraal vet
  • "metabool syndroom"
• epigenetica -> risico bij overgewicht moeder tijdens zwangerschap
• behandeling
  • 1) levensstijl
  • 2) orale geneesmiddelen
  • 3) injecties na uitputting betacellen

Diabetes als monogene stofwisselingsziekte (zeldzaam)

• niet complex
• maturity onset diabetes of the young (MODY)
  • autosomaal dominant
  • probleem met
    • transciptiefactoren
    • glucokinase
• neonatale diabetes

Complicaties op lange termijn

• over decennia
• oorzaak: niet-enzymatische glycering van eiwitten
  • o.a. hemoglobine
    • test: %HbA1c > 6.5%
    • beeld van voorbije 120 dagen
  • zelfde effect bij veel eiwitten
    • eerst reversibel
    • later irreversibel
      • advanced glycation end products (AGE)
      • normaal vernietigd in kupffercellen lever (RAGE)
        • kan niet alles opruimen bij te hoge glycemie
• macroangipathie (grote bloedvaten)
  • hartinfarct
  • stroke
  • etalagebenen (claudicatio intermittens)
    • claudicatio = hinken
    • kramp in been door tekort aan bloeddoorstroming
• microangiopathie (kleine bloedvaten)
  • retinopathie
  • nefropathie
    • glomerulosclerose (littekens)
    • in extremis: nierdialyse of transplantatie nodig
• neuropathie
  • eerste lange zenuwen
• diabetische voet

12.2 Obesitas

• pandemie
• BMI
  • beperkingen
    • vanaf 18 jaar
    • vetverdeling (appel < peer)
    • vet vs spieren
    • TOFI: thin outside, fat inside
  • < 17: te mager
  • 20-25: ok
  • 25-30: overgewicht
    • tot 28: beperkt risico
  • 30-40: obees

  • 40: morbide obees

• de ene kcal != andere kcal
  • metabole efficientie
  • darmflora
    • enterotype: individuele verschillen in darmflora
• vroeger: culpabiliseren
  • meer sporten
  • minder eten
  • => bedroevend weinig succes
• verslavingseffect van snelle suikers
• soorten vetcellen
  • allemaal: metabolisch actief i.p.v. passief
  • wit: opslag
  • beige: tussenin
  • bruin: thermogenese
    • in kou -> meer bruin
• genetische oorzaak
  • FTO regio
    • T vs C puntmutatie
    • energy-using (beige) vs energy-storing (wit) adipose tissue
• obesogene leefomgeving
  • voeding
    • ongezond = goedkoop
  • beweging
  • educatie
  • kansen
• oplossing
  • dieet
    • 1/10 succes
  • bariatrische heelkunde
    • meer succes

Overzicht

• 
• 
• 
• suikers
  • sucrose
    • glucose
    • fructose
      • F1P
        • ... (glycolyse via splitsing a.h.v. aldolase B)
  • lactose
    • galactose
      • Ga1P + UDP glucose
        • G1P + UDP-galactose
          • ... (glycolyse)
    • glucose
  • glucose
    • $\ce{C6H12O6 + 6O2 + 30ADP + 30Pi -> 6CO2 + 6H2O + 30ATP}$
    • G6P
      • F6P
        • F1,6BP
          • ... (glycolyse)
            • fosfo-enolpyruvaat (PEP)
              • pyruvaat
                • ACoA (aeroob; oxidatieve decarboxylatie)
                  • ... (CAC)
                • lactaat (anaeroob)
                  • pyruvaat (m.b. Ala en ALT)
                • acetaldehyde (anaerobe fermentatie, niet in mens)
                  • ethanol
                    • acetaldehyde @ lever
                      • acetaat
                • oxaloacetaat @ lever (gluconeogenese)
                  • fosfo-enolpyruvaat (PEP) @ mitochondria via PEPCK
                    • ... (omgekeerde glycolyse)
                      • F1,6BP
                        • F6P
                          • G6P
                            • glucose @ ER
    • G1P
      • UDP-glucose
        • glycogeen
          • G1P (glycogenolyse)
            • ... (glycolyse)
• riboflavine (vitamine B2)
  • FMN
  • FADH2
• AZ
  • katabole opdeling
    • ketogene AZ (2)
      • Leu
      • Lys
      • omzetting naar ACoA
    • glucogene AZ (13)
      • Ala
        • $\ce{Glu + pyruvaat <=>[ALT] \alpha-ketaglutaraat + Ala}$
        • pyruvaat (via ALT en m.b.v. lactaat)
      • Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Met, Pro, Ser, Val
    • beide (5)
      • Phe, Ile, Thr, Trp, Tyr
  • Gly
    • delta-aminolevulinaat (m.b.v. succinyl-CoA uit CAC)
      • lineaire tetrapyrool m.b.v. porfyrine enzymes
        • heem
    • creatine (m.b.v. Arg)
      • fosfocreatine
      • creatinine
    • DNA/RNA basen
  • Met
    • Cys
      • leukotrienen
      • feomelanine
  • $\ce{\alpha-ketaglutaraat}$
    • Glu
      • Asp (a.h.v. oxaloacetaat)
        • oxaloacetaat + Glu
        • DNA/RNA basen
      • Ala (a.h.v. pyruvaat)
        • pyruvaat + Glu
      • Gln
        • DNA/RNA basen
      • GABA
  • Phe
    • Tyr
      • eumelanine
      • feomelanine (m.b.v. Cys)
      • DOPA
        • dopamine
          • noradrenaline
            • adrenaline @ bijnier medulla
            • normetanefrine (afbraak)
      • T4 (m.b.v. TG)
        • T3
        • rT3
  • Ser
    • choline
      • acetylcholine (ACh) m.b.v. A-CoA
      • ...
        • sfingomyeline
        • fosfatidylcholine
    • DNA/RNA basen
  • Trp
    • 5-hydroxytryptofaan
      • serotonine = 5-hydroxytryptamine (5-HT)
        • ...
          • melatonine @ epifyse
    • nicotinezuur (vitamine B?, m.b.v.pyridoxine)
      • NADH
        • NADPH (m.b.v. P uit ATP)
  • His
    • histamine (via decarboxylatie)
  • Arg
    • NO
    • putrescine (diamine)
      • spermidine (polyamine)
        • spermine (polyamine)
    • creatine (m.b.v. Gly)
      • fosfocreatine
      • creatinine
  • Lys
    • carnitine
  • proteinen
    • varia
      • thyroid hormone binding globuline (TBG)
    • enzymes
      • thyreotropine (TSH, glycoproteine)
      • thyreotropine-releasing hormone (TRH)
      • thyroidperoxidase (TPO)
      • titine
      • renine
    • hormonen
      • insuline
      • glucagon
      • groeihormoon
      • angiotensine
      • tyroglobuline
        • T4 (m.b.v. Tyr)
      • DOI1-3 (o.b.v. selenocysteïne)
      • LH (glycoproteine)
      • FSH (glycoproteine)
      • leptine
    • neuropeptiden
      • VIP
      • galanin
      • CCK
      • neurotensine
      • GLP-1
      • Substance P
      • CRH
      • TRH
      • Arg-vasopresinne (AVP) = antidiuretic hormone (ADH)
      • oxytocine
      • somatostatine (SST)
      • neuropeptide Y (NPY)
      • endorfines
        • dynorfine
        • enkefaline
        • beta-endorfine
• pantotheenzuur (vit. B5)
  • co-enzyme A
    • acetyl-CoA
      • acetylcholine (m.b.v. choline)
      • acetoacetyl-CoA
        • HMG-CoA
          • acetoacetaat (keton)
            • aceton
            • beta-hydroxybutyraat
          • mevalonaat
            • isopentenyl pyrofosfaat (IPPP)
              • ...
                • cholesterol (mevalonaatweg a.h.v. CYP, ook uit voeding)
                  • cholesterol-esters (m.b.v. lang vetzuur)
                  • pregnenolon
                    • dehydro-epiandrosteron (DHEA) @ zona reticularis
                      • testosteron
                        • oestradiol
                    • progesteron
                      • aldosteron @ zona glomerulosa
                      • cortisol @ zona fasciculata
                      • testosteron
                        • oestradiol
                  • vitamine D3 (cholecalciferol)
                    • calcitriol
                  • galzuren
                    • galzouten
      • malonyl-CoA (via ACAC)
        • palmitaat (C16)
          • $\ce{palmitaat + 23O2 + 106ADP + 106Pi -> 16CO2 + 16H2O + 106ATP}$
          • palmitoyl-CoA
            • sfingosine (o.b.v. Ser)
              • sfingosine-1-P
              • ceramide
                • sfingomyeline (o.b.v. choline)
                • (gluco)cerebroside (o.b.v. 1 UDP-suikergroep)
                  • ganglioside (o.b.v. meerdere UDP-suikergroepen)
          • langere en/of gedesatureerde vetzuren
            • arachidonzuur (C20)
              • endocannabinoiden
                • anandamide
                • N-arachidonyl-fosfatidyl-ethanolamine (NAPE)
              • fosfatidaat?
                • CDP-diacylglycerol
                  • eicosanoiden
                    • prostaglandinen
                      • PGF2a, PGE2
                      • prostacycline (PGI2)
                      • thromboxaan (TXA2)
                    • leukotrienen ("uit membraan vetzuur")
                    • resolvine
            • andere vetzuurafgeleiden
              • gelipideerde eiwitten
              • plasmalogenen
              • fosfatidaat (= 2 vetzuren + glycerol)
                • diacylglycerol
                  • triacylglycerol = triglyceriden
                    • acyl-CoA
                      • ACoA (beta oxidatie @ mitochondriale matrix)
                    • glycerol @ lever (gluconeogenese)
                      • glycerol-3-P
                        • dihydroxy-acetonfosfaat
                          • ... (omgekeerde glycolyse)
                            • F1,6BP
                              • F6P
                                • G6P
                                  • glucose
                • CDP-diacylglycerol (voorloper glycerolipiden = fosfolipiden)
                  • fosfatidylinositol (o.b.v. inositol)
                  • fosfatidylserine
                    • fosfatidylethanolamine (PE)
                      • fosfatidylcholine (PC)

Voeding

Energiebalans

• TEE = PAR x BMR + 0.10 thermo
• honger vs verzadiging (satiety)
  • energieopname
  • ~ fysiologisch
• != goesting vs voldoening (satation)
  • ~ psychologisch
• ondervoeding
  • cachexia
    • wegteren -> verlies aan lean body mass
  • sarcopenia
    • leeftijdsgebonden spiermassaverlies
  • stunting: onomkeerbare groeiachterstand
  • wasting: omkeerbaar
  • soorten starvation
    • marasmus: globaal cal tekort
    • kwashiorkor: enkel tekort proteine
      • Ghanees: "ziekte die oudere kind krijgt bij nieuwe zwangerschap"
      • omdat moedermelk dan stopt
      • ascites: abdominale vochtopstapeling
      • oedeem (vochtophoping)
• voedingsaanbevelingen
  • drie basisconcepten
    • deficientie
      • bv. vitamine tekort
    • toxiciteit
      • ~ dosering
      • halfwaardetijd
      • region of homeostasis
    • biobeschikbaarheid
      • geabsorbeerde fractie
      • extrinsieke factoren
        • verteerbaarheid
        • oplosbaarheid
        • factoren die absorptie verhinderen/bevorderen
      • intrinsieke factoren
        • leeftijd, gezondheid, geslacht, genen, ...
  • aanbevolen hoeveelheid = gem. behoefte + 2SD (Pc95)
  • aanvaardbare bovengrens
    • o.b.v.
      • NOAEL = no observed adverse effect level
      • LOAEL = lowest observed adverse effect level
  • andere aanbevelingen
    • estimated energy requirements (EER) in kcal
    • reference intake (RI) voor macronutrienten
  • factoriele methodes
    • vertrek van gemiddeld persoon
    • delta van speciale behoeften
      • verlies via urine, stoelgang, moedermelk, zweet, ...

Koolhydraten

• glycemische index (GI)
  • percentage
    • response 50g X / response 50g wit brood
  • laag
    • trage opname
    • geen glucose pieken
    • geen insuline pieken
    • bv.: appel
  • hoog
    • bv.: frisdrank
  • hangt af van veel factoren
  • lager niet altijd gezonder
• glycemic load (GL)
  • KH per portie x GI
  • hoog: >= 20g
  • laag: <= 10g
• inname target: 55% totale energiebehoefte
  • te weinig: afbraak eiwitten in spieren
  • te veel: te weinig eiwitten, vet
• toegevoegdde suikers < 10%
• vezels: > 30g / dag
  • meer stoelgang, minder constipatie, sneller
  • minder cholesterol
  • minder cardiovasculaire problemen, obesitas, kanker, infecties, inflam.
• gezondheid
  • geen invloed op diabetes type 2
  • geen invloed op gedrag ("sugar rush")
  • complexe KH: geen invloed op hart-vaat
    • wel bij KH rijke voeding die cholesterol verhoogt
  • onduidelijke link met overgewicht
    • wel: frisdrank = slecht
      • door fructose?
      • excessieve fructose -> de novo lipogenesis
• alternatieve zoetstoffen
  • zoetheid: 200-700
  • weinig kcal
  • beter voor tanden
  • geen invloed op eetlust
  • carcinogeen?
  • voorbeelden
    • aspartaam
    • saccharine
    • acesulfaam K
    • sucralose
    • neotaam
• biotica
  • probiotica
    • levende voedingscomponent
    • directe gezondheidsvoordeel
  • prebiotica
    • niet-levende voedingscomponent
    • gezondheidsvoordeel via modulatie darmflora
  • synbiotica = pre + post
  • postbiotica
    • niet levende byproducts van probiotische organismen

Lipiden

• opname
  • geemulsifieerd door galzouten
  • lipase: tri -> monoglyceriden + 2 vrije vetzuren
  • vorming micellen
  • diffusie door membraan
  • in epitheel: opnieuw triglyceriden
  • vorming chylomicronen -> galwegen
  • uitzondering: MCFA wel redelijk wateroplosbaar -> bloedbaan
• opname - langere versie
  1. Lipiden komen in de maag terecht: inwerking van maaglipase
  2. Maaglipase gaat vetzuren op positie 3 afsplitsen van korte en middellange keten
  3. Ontstaan van 1,2-diglyceriden en vrije vetzuren
  4. Vorming van ruwe vetemulsies door invloed van galzouten in dunne darm
  5. Galzouten zorgen dat er kleine vetpartikels gaan ontstaan
  6. Zo wordt het eenvoudiger voor het pancreaslipase om te gaan inwerken
  7. Ter vorming van monoglyceriden en vrije vetzuren
  8. Dit wordt opgenomen in micellen (gevormd door galzouten en andere verteringproducten)
  9. Micellen aan darmoppervlak gaan via een passief absorptiemechanisme naar de enterocyt
  10. Hier gaat men terug triglyceriden vormen vanuit monoglyceriden en vrije vetzuren
  11. Triglyceriden komen samen met de lipoproteïnen ter vorming van chylomicronen
  12. Deze gaan aan de basale zijde van de enterocyt worden vrijgezet
  13. Transport via lymfevatensysteem, want ze kunnen niet opgenomen via de bloedbaan
  14. De korte keten en middel-lange keten vrije vetzuren kunnen wel rechtstreeks opgenomen in de bloedbaan"
• cholesterol pathway
  • endogeen vs exogeen?
• functie
  • energieopslag
  • isolatie en bescherming
  • structureel
  • metabool
    • cholesterol productie
    • regeling
      • vorming eicosanoiden
  • in voeding
    • energie
      • 30-35% totale energiebehoefte
        • verzadigd: liefst < 10%
        • poly-onverzadigd: 5-10%
        • mono-onverzadigd: rest (> 10%)
        • trans: zo weinig mogelijk
        • cholesterol
          • ondergrens: 0
          • bovengrens
            • vroeger: 300mg/dag (1 ei)
            • nu: geen beperking
    • smaak
    • verzadiging
    • drager vetoplosbare vitaminen
    • essentiele vetzuren
• gezondheid
  • kokosolie
    • verzadigd
    • maar...
      • toch beter dan boter
      • lengte
        • boter: C16
        • kokos: C12
      • goed voor HDL cholesterol
  • cardiovasculaire aandoeningen (CVD)
    • geen formele link verzadigde vetzuren
    • toch beter verzadigd vermijden
    • vervangen door poly onverzadigd
  • kanker
    • hooguit suggestieve bevindingen tot nu toe
    • long, borst, colorectale kanker

Eiwitten

• vertering
  • 40% endogeen
  • HCl (denaturatie) in maag
  • peptidasen
    • endopeptidase
      • pepsinen
        • in maag
        • resultaat: polypeptides
      • (chymo)trypsine
        • in pancreas sap
        • resultaat: kleine polypeptides
      • elastase
        • in pancreas sap
    • exopeptidase
      • carboxypeptidase A/B aan C terminus
        • in pancreas sap
      • aminopeptidase aan N terminus
        • in dunne darm mucosa
      • dipeptidase en tripeptidase
        • in enterocyten
          • H+/peptide symport (actief) van di/tripeptides (80%)
            • ter vergelijking: Na+/AZ symport (actief) van aparte AZ (20%)
      • resultaat: AZ
  • AZ via facilitated transport (passief) naar bloedbaan
• verteerbaarheid
  • 90+% van inname proteinen
  • rest: door microflora in colon of weg via stoelgang
  • koken -> beter
  • toasten -> slechter
• kwaliteit
  • essentieel
    • vooral Lys, Met, Trp, (Thr) problematisch
      • dierlijke bronnen + soja dekt alles
      • vegetarisch dieet -> opletten
        • complementatie (gevarieerde voeding)
          • mais + peul (o.a. erwt): ok
  • niet-essentieel
• biologische beschikbaarheid
  • vertering $V = \frac{R}{I} = \frac{I-F}{I}$
    • percentage
    • $R$: restfractie
    • $I$: inname
    • $F$: faecalien
  • $V\% = \frac{I - (F - F_0)}{I}$
    • $F_0$: faecalien bij eiwitvrij dieet
    • realistischer
  • protein digestibility corrected amino acid score (PDCAAS)
    • t.o.v. WHO referentiepatroon
    • x = min(x, 1)
    • hoog: ei, koemelk, rund, soja
    • laag: tarwe
    • kijkt naar meest limiterend essentieel aminozuur en houdt ook nog rekening met de verteerbaarheid van het proteïne.
  • digestible indispensible amino acid score (DIAAS)
    • nieuwer
    • werkt ook voor gemengde voeding
    • gebruikt in wetgeving
    • idem als PDCAAS, maar maakt gebruik van data over verteerbaarheid en biobeschikbaarheid van de individuele aminozuren en niet van de proteïne in zijn geheel.
• rol
  • lichaam: 18% proteines
    • vooral collageen, spieren (myosine, actine), hemoglobine
  • quasi geen reserve
    • paar 100g in lever
    • in klassieke zin zoals bij KH, vetten
    • wel spieren
  • stikstofbalans
    • moeilijk te meten
    • over verschillende dagen met stabiele inname
    • I: inname
    • E: excretie
      • U: urine
      • F: faeces
      • S: sweat
      • M: menstruation
• gezondheid
  • RDA: 0.8g/kg/dag
    • 70 kg -> 56g/dag
    • correctiefactor
      • lacto-ovo-vegetarisch: x 1.2
      • veganistisch: x 1.3
  • 10-15% energie
    • in BE: 16%
    • meer dan 25%: risico op nierproblemen
  • goed voor gewichtscontrole
    • verzadigingsgevoel
    • thermogeen effect
    • geen vermindering fast free mass (FFM) <-> andere dieten
    • spieropbouw
    • botgezondheid
  • sarcopenie
    • verlies aan spiermasa, kracht, functie
    • bij veroudering
    • door daling eiwit synthese + absorptie

Macro nutrienten

• macromineralen
  • 50+ mg/kg aanwezig
  • Ca
  • P
  • K
  • Na
  • Cl
  • S
  • Mg

Micro nutrienten

• micromineralen = spoorelementen
  • Fe
  • Zn
  • Cu
  • Mo
  • Se
  • I
  • Co
  • F
  • Cr
  • Si
  • As
  • Ni
  • Mn
  • ...
• vetoplospare vitamines (KADE)
  • A
    • retinol 1
    • retinol 2
    • retinal
    • uit carotenen
    • rhodopsinecyclus
      • retinal + opsine = rhodopsine
      • lichtinval: cis -> all-trans -> instabiel -> splitsing
  • D
    • D2 = ergocalciferol
    • D3 = cholecalciferol
      • cholesterol in huid ->[UV] D3 -> calcitriol
      • calcium huishouding
    • stapelt -> moeilijk te excreteren
  • E = tocoferol
    • antioxidant
  • K = naftochinonderivaten
    • K1 (phylloquinone)
    • K2 (menaquinone)
    • K3
    • K4
• wateroplosbare vitamines
  • nummering niet universeel
  • B1 = thiamine
  • B2 = riboflavine
    • FMN
    • FAD
  • B3 = niacine = nicotinezuur
    • NAD
    • NADP
    • Trp ->[B6] B3
  • B5 = pantotheenzuur
    • B5 + 3ATP -> CoA
  • B6 = pyridoxine
  • B8 = biotine
  • B11 = foliumzuur
    • tetrahydrofolaat (THF) in C1 metabolisme
  • B12 = cyanocobalamine
  • C = L-ascorbinezuur
    • D-glucuronzuur -> vit C
    • scheurbuik